头孢西丁引起的血尿1例

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患者，女，54岁，1年前体检发现“胆囊结石”，未做特殊处理。近1月来，偶有右上腹不适，无明显疼痛，于2009年12月21日以“发现胆囊结石1年”入院治疗。入院查体体温（T） 36.8℃，脉搏（P）68次·min-1，呼吸（R）19次·min-1，血压（BP）120/65mmHg，神清语晰，全身皮肤粘膜及巩膜无黄染，浅表淋巴结无肿大，心肺未见异常，腹部丰满、软，全腹无压痛、反跳痛、肌紧张；肝脾肋下未及，肝肾区无叩痛，移动性浊音阴性，肠鸣音约4次·min-1，，双下肢不肿。入院血常规示：白细胞计数（WBC） 5.66×109·L-1，中性粒细胞百分比68.3%，血红蛋白105g·L-1；肝功检查示：TBIL和DBIL正常，碱性磷酸酶（AKP） 294IU·L-1，转肽酶（GGT）247 IU·L-1；心电图（ECG）示正常；尿常规、肾功能、电解质、胸片、凝血分析未见异常；腹部B超示：胆囊结石。经完善检查并做好术前准备后，于2009年12月22日行腹腔镜胆囊切除术。术后当日下午给予头孢西丁注射剂2.0g（以生理盐水250ml稀释）静脉滴注，一天两次；克林霉素磷酸酯注射剂1.2g（以5%葡萄糖氯化钠注射液250ml稀释）静脉滴注，一天一次抗感染；酚磺乙胺3.0g静脉滴注，一天一次预防出血。

术后第二天，即24号早查房发现病人出现血尿，巩膜轻度黄染，体温不断升高，波动于37.3～40.0℃之间，急查尿常规示：镜检红细胞（RBC）+·HP-1，蛋白++，白细胞1～5·HP-1；血常规示：血红蛋白急剧降低到85 g·L-1，WBC 14.30×109·L-1，中性粒细胞百分比91.1%；肝功检查示：TBIL 119.2umol·L-1，DBIL 36.5 umol·L-1；肾功能正常。考虑为头孢西丁引起的血尿，马上停止使用头孢西丁，在原来其他治疗未作任何更改的前提下换成头孢噻肟静脉滴注，并给予5%碳酸氢钠静脉滴注、维生素K1肌注对症治疗。25号患者尿外观有明显改善；26日尿外观基本恢复正常，尿常规仍然提示蛋白++，体温趋于正常；27日巩膜无黄染。12月30日尿常规恢复正常，患者治愈出院。

国家食品药品监督管理局（SFDA）的药物不良反应（ADR）判定有5个条件：①开始用药的时间与ADR出现的时间有无合理的先后关系？②所怀疑的ADR是否符合该药品已知ADR的类型？③停药或减量后，反应是否减轻或消失？④再次接触可疑药品是否再次出现同样的反应？⑤所怀疑的ADR是否可用并用药的作用、患者的临床状态或其他疗法的影响来解释？根据这些条件，对ADR进行关联性评价，见表1。

表1 药品与ADR的关联性评价

Tab 1
evaluation of the relevance of ADR

	①	②	③	④	⑤
肯定	+	+	+	+	－
很可能	+	+	+	?	－
可能	+	－	±	?	?
可能无关	－	－	±	?	?
待评价	需要补充材料才能评价
无法评价	评价的必须资料无法获得

注：＋表示肯定；－表示否定；±表示难以肯定或否定；？表示情况不明

根据SFDA的关联性评价，该患者发生血尿前后药物治疗仅更改头孢西丁，有明显的时间关系；在多个文献[1],[2]中显示头孢类会引起血尿的发生；在停用头孢西丁后症状得到很大改善，并且不能用合并用药、病情进展或其他影响解释血尿发生。根据这些特点，尽管出于伦理因素不可再进行激惹试验，笔者判定该患者的血尿很可能是头孢西丁（深圳信立泰药业股份有限公司，批号20091012）引起的。

笔者分析头孢西丁引起血尿的发生机制有以下三点：

1 对凝血功能的影响[3]：β-内酰胺类抗生素会通过抑制和杀灭肠道正常菌群，导致维生素K合成障碍，引起维生素K依赖性凝血功能障碍；还可能由于呈剂量依赖的对骨髓抑制而诱导血小板产生减少甚至引起血小板功能障碍。β-内酰胺类抗生素所致凝血功能的影响与患者本身的状况有关，老年人、营养不良、伴有肝、肾功能障碍时凝血障碍发生率大为增加。β-内酰胺类抗生索引起凝血功能异常常与剂量和疗程有关。

2 对肾脏的影响：具有关资料表明[4]，头孢羟氨苄，头孢西丁，头孢美唑等头孢菌素主要经肾小管周围毛细血管进入近端小管上皮细胞，再进入小管液。在这一过程中，有些头孢菌素进入小管上皮细胞后选择性地与线粒体膜结合，引起能量代谢障碍，线粒体呼吸窘迫以致细胞坏死。从说明书看，头孢西丁在给药6小时后约85%以原型经肾脏以尿液排泄，尿药浓度可高达3000μg·ml-1以上，肾脏积聚高浓度的头孢西丁可产生直接细胞毒性，损害肾脏；加上本患者为老年人，肾脏生理功能减退，易受药物影响，更易导致血尿的发生。

3 本患者出现不良反应后停用头孢西丁，改用头孢噻肟未再次出现血尿，有可能与头孢西丁该制剂有密切关系。有病理研究结果表明[5]：药液中不溶性微粒较多也是引起血尿发生的主要相关因素，它会对肾脏产生较强的物理损伤，加速血尿不良反应的产生。

这个病例提示我们：在临床上应用头孢西丁静脉滴注时间不宜过长，每日或每次用量不宜过大，稀释浓度不宜过高，输液速度不宜过快；有肾脏疾病者应慎用或禁用，尤其是老年患者；在用药前后及疗程中监测患者的凝血功能；及时采取相应的措施应密切观察其肾毒性。一旦出现血尿要立即停用头孢西丁，补充维生素K，换为药理分类为其他类别的抗菌药，并给予对症处理。

该病例用药有不尽如意之处，如术后选择头孢西丁联合克林霉素磷酸酯预防手术感染，违背《抗菌药物临床应用指导原则》；出现血尿不良反应后停用头孢西丁，改用同时头孢类的头孢噻肟，选药不合理。这些提示临床药师应该密切和临床的关系，充分发挥专业特长，监督、促进临床提高合理用药水平。

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