我国实验外科当前关注的热点问题

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作者：华中科技大学同济医学院附属同济医院外科 杨镇 来源：2011中国外科周论文汇编 日期：2011-09-06

　　实验外科(experimental surgery)是外科学的基础与先导，是联系基础医学和外科临床的“纽带”与“桥梁”。动物实验和前瞻性的外科临床研究均属于实验外科的范畴。

　　1转化医学是当前我国实验外科的中心

　　工作转化医学（translation medicine）强调把基础研究的成果转化为能够为临床所使用的技术、方法。实际上，转化医学就是从实验室到病床(bench to bedside)，再从病床到实验室(bedside to bench)。将实验室发现应用于临床实践已经成为生物医学研究者的首要目标，最大化地实现将基础研究的成果真正惠及普通老百姓，这是未来医学发展的趋势。转化医学致力于突破基础研究与临床应用之间的壁垒和鸿沟，无疑对解决我国当前存在的健康问题以及提高重大疾病防止水平具有重要的现实意义。

　　1.1转化医学首先应加强基础研究如果基础研究缺少突出成果，向临床转化就无从谈起。临床试验是实现从试验台到病床的必经之路，要在动物实验研究的基础上，按照循证医学的原则进行以病人为中心的临床试验，逐步将基础研究的成果推理应用于人体，将科研成果转化为生产力，争取创造较大的经济效益和社会效益。

　　1.2多学科综合诊断和治疗模式正形成主流趋势

　　1.2.1 一些重大疾病研究的复杂性已远远超越了人们的预料，单因素致病的传统研究方法和单一专业的研究者已不能满足需要，应由多学科共同来研究疾病的诊断、治疗、预防、预后判断和危险因素评估。外科学需建立整合医学和系统生物学的理念，要与不同技能和学科背景的专业人员紧密配合，重视多学科协作，包括临床医生、基础医学、流行病学、统计学、数理化、计算机等方面的一流人才，形成多学科交叉（multidisciplinary approach）的转化医学团队，搭建学科交叉的开放式研究平台。以肿瘤研究为例，需要不同技能和学科背景的专业人员紧密合作, 发挥各自优势，共同探讨热点、难点问题，促进国内、国际的科技合作,才有可能彻底揭示环境、生活方式、遗传因素、分子机制对癌症发生的相互作用。

　　1.2.2外科疾病要达到生物学意义上的根治，除了采用外科手术以外还应实施多学科协作诊断和治疗模式。目的是整合各专业学科的优势，汇集各类学科成果，对疾病诊断和治疗进行深入、仔细的分析，规范和统一诊治标准、流程及临床路径，从而确定最佳治疗方案，为病人提供优质、高效的医疗服务。

　　1.3借助基础学科的力量开展实验外科研究，在世界高科技领域占有一席之地

　　我国临床外科与国外先进水平相比并不逊色，但实验外科则相对落后，其中最大的遗憾是缺少原始创新性的成果，不少研究还处在“盲人摸象的阶段”。实验外科要奋起直追就必须打破传统的临床科研模式，引进新的研究理念，选题和科研设计是关键。选题应该简约、实用和创新；技术路线的设计勿拘泥于本学科的范畴，应多涉足其他领域最先进的实验方法。研究者要善于博采众长和与人合作，充分利用各种资源，从新兴学科、前沿学科和边缘交叉学科中获得灵感和共鸣。思路开阔了就能触类旁通、举一反三。

　　1.4外科医生首先要做好临床工作培养临床医生的科研能力，充分开展临床科研，争取成为名副其实的临床科学家。临床医学属于应用科学的范畴，但也肩负着科学发现的重任。外科医生直接与病人接触，最了解临床的需要，当务之急是如何从纷繁复杂的临床资料中凝练出科学问题，并反馈到基础学科(bedside to bench) 中去，联系和整合相关力量，经过实验室的研究，再转化为可用于临床的理论、技术、方法及药物，最终让病人从中获益。

　　1.5成立“生物学交叉学科研究中心(Bio-X- Center)” 分工并不是一盘散沙和各自为政，需要有一个核心。“中心”在转化医学团队中应起关键作用，负责组织跨学科的合作，加强各单位和研究者之间的沟通和协调，发挥团队的集体智慧和力量，提倡资源共享，优化合作平台，打破基础研究与临床医学之间的屏障，使转化医学的各个环节形成一个有机的整体。

　　2努力提高外科研究的科学性

　　2.1选题应具有科学意义和研究价值包括需要性、创造性、先进性、可行性和效益性。课题主要从临床实践中来，在日常医疗工作中我们都会遇到很多需要探讨和解决的问题。应重点研究危害我国人民健康的常见病、多发病，以及对国计民生有重大影响的课题。

　　2.2研究设计是科学研究过程的依据和纲领，是研究工作成功的基础巧妙的实验设计能取得事半功倍的效果。随机、对照、盲法是研究设计的三项基本原则。强调要在正确的统计学思想和方法的指导下去运用统计学。内容包括统计描述、参数估计、假设检验、统计比较、关联性分析、回归分析、生存资料分析、遗传统计、生物信息学分析和荟萃分析等。要重视实验方法学的研究，能正确地分析研究资料和做出结论。

　　2.3加强动物实验的科学性

　　2.3.1实验动物标准化的概念

　　标准化是指遗传背景明确，具有已知菌丛，模型性状显著且稳定。因此实验动物生产单位必须提供质量合格、达到标准化的实验动物。科研项目和评审科研成果时必须附有实验动物合格证编号与发行日期。

　　2.3.2必须符合实验动物环境设施标准。

　　2.3.3实验动物的选择标准

　　要充分考虑动物的种类、品种、品系、年龄、体重、性别、生理状态、习性特点、健康状态等基本要素。

　　2.3.4掌握正确的动物实验基本操作技术

　　包括抓取、固定、去除被毛、给药、采样、麻醉等。手术操作应熟练和正确，尽量减少损伤和失误。

　　2.3.5实施动物保**

　　在动物实验中应遵循“3R”理论，即尽可能减少（reduction）***动物实验，寻找替代(replacement)的方法和优化（refinement）动物实验的质量。维护实验动物福利不仅是对动物本身的保护，也是为了使动物实验能顺利进行和使实验结果更可靠。

　　2.3.6动物模型的制作、类型和要求

　　人类疾病动物模型(animal model of human disease)或模型系统是指具有人类疾病模拟性表现，可以提供有实验研究价值的替代物，是比较医学中的重要手段，特别是那些在人体上无法完成的实验更有价值。动物模型应达到相似性、一致性、实用性、可控性、经济性、易行性和可重复性等原则。动物模型一般以整体动物为好，也可用离体器官模型以及试管内评定等。如果是新药研究，新药的主要药效作用应当用体内、体外两种以上试验方法获得证明，其中一种必须是整体的正常动物或动物模型。

　　2.4 努力提高我国临床医学研究的水平、强化证据意识是外科临床研究的当务之急

　　2.4.1通过分析、综合和系统评价大量的临床科研成果，找出最新最佳证据(current best evidence)，形成临床实践指南（clinical practice guidelines, CPGs），推荐临床应用，帮助执业医生和病人选择标准化的治疗措施。随着新证据不断出现，诊治方案也随之需要更新、调整、修改，以促进临床外科的不断进步和发展。

　　2.4.2在指南指导下加强医疗行为的规范化、科学化，制定标准化的运作流程和评价体系，评估各种治疗方法的风险，为每例病人选择最适合的治疗方法。建立手术质量控制体系，以保证病人能够得到安全、有效、正确的治疗。

　　2.4.3遵循辨证论治的治疗原则，为病人提供个体化的诊疗方案。

　　2.4.4开展预后与结局研究：对研究对象长期随访是评价疾病预后的重要方法，应有足够的随访时间，以便能观察到疾病的所有结局。

　　2.4.5重视外科经济学评价（economic evaluation in surgery），用经济学评价的方法，对临床使用的药物、设备、诊疗程序等技术干预措施进行经济学评价，从而提高资源的配置和利用效率，正确处理社会效益和经济效益的关系，促进成本—效果的高度统一，并为临床医生和政策决策者提供决策信息。

　　3如何将动物实验的结果推论及人体

　　3.1动物实验的结果不能直接推论及人体

　　外科学在论证和创立各种新的理论和学说、提出和完善各种新的手术术式和治疗方法、试用和评价各种新的设备、材料和药物时，要在动物实验研究的基础上，按照循证医学的原则进行以病人为中心的临床试验。

　　3.2将动物实验的结果运用到人体的过程需要经过反复的比较分析和逻辑推理

　　通过比较不同种系动物的生物学特征和疾病特点，并与人类的健康和疾病进行类比研究，求出规律，探讨和阐明人类疾病的本质。可多选几种动物进行实验，然后确定最适合的动物模型来做实验。如果在多种动物上都能产生相同的实验结果，则表明种属差异的影响不明显，推广到人体上的重复性就大。单凭个别动物实验指标就做出绝对肯定和否定的结论是比较医学的大忌。

　　3.3积极进行随机对照试验（RCT）、Meta分析和系统评价

　　医学迄今仍不是一门十分完善的科学，由经验医学完全转化为循证医学需要相当长的发展过程。虽然，因受到伦理学等条件的限制，在现阶段RCT还不能完全适用于外科临床研究。然而，这并非意味着要否定RCT对促进外科学进步所发挥的巨大作用，RCT有严格的设计，科学性强、研究证据可靠，总体而言，目前RCT一直仍是医学领域最常用的科研方法。

　　3.3.1 小规模临床试验

　　经生命伦理委员会的审查、监控和评估，证实动物实验结果具有有效性和生物安全性以后，可在国家规定的医疗单位先进行小规模临床试验，评价其有效性和毒副作用。这是动物实验的结果推论及人体的第一步，相当于新药研发的Ⅰ期试验。

　　3.3.2大规模的临床试验

　　只有当小规模临床试验取得成功后才可进行大样本的随机对照试验，相当于新药研发的Ⅱ、Ⅲ期临床试验。然后再开展全程监控和后效评价，即以终点指标、重大事件、生存期、生活质量等作为评价指标，相当于新药研发的Ⅳ期临床试验。

　　3.3.3确保临床试验的质量

　　从事临床试验的专业人员必须接受国家资格认定，严格遵循试验方案，临床试验的全过程必须符合科学性、真实性、可靠性、可溯源性及符合伦理学要求。

　　3.3.4外科临床试验不允许有空白对照

　　在进行盲法试验时，若发现有某种不良效应时，宜及早作破盲处理，以免造成更大的损害。

　　3.3.5凡是用于人体的材料、组织、制品、器械、药品、试剂等需得到国家食品药品监督管理局、科技部、卫计委和相关的国家[根据相关法规进行屏蔽]部门的批准。

　　3.3.6完整科学地保存临床试验资料、原始数据、影像图片，便于临床试验资料的查阅、总结及各种性质的督察、稽查。应由数据管理机构（data monitoring body，DMB）负责搜集、分析和管理试验数据。

　　4注重外科研究中医学伦理学的原则

　　医学伦理学（medical ethics）关注开展人体试验时应遵循的伦理原则，要维护受试者的尊严、权力、安全和健康。

　　4.1认真落实《赫尔辛基宣言》（全名为《指导医生进行人体生物医学研究的建议》）

　　临床研究除了一般的医学科研程序以外，还存在伦理道德问题。临床试验应将参试者的尊严、权利、安全放在首位，要以道德、法律、伦理的标准来评价人体试验，应贯彻实施“知情同意”（***rmed consent）的原则，达到既符合人道主义、保护病人的利益，同时又发展医学科学事业的目的。知情同意权是一项基本人权，由于随机对照试验（RCT）妨碍病人的自主选择权，并限制医生的***决策权，所以随机化难以施行。

　　4.2在“以人为本”的思想指导下，全面、准确、科学地履行知情同意原则，提升维护患者知情权的水平

　　要从患者的利益出发，努力完善外科研究的手段和方式，使其更符合人道主义。要加强医患双方的沟通，高度尊重患者，取得患者的理解和信任。

　　4.3对随机化（randomization）进行伦理学考量

　　虽然随机化是科学的研究方法，但在现实工作中未必就是实用的方法，因为外科临床研究的对象是人，而不是动物或体外试验，就必然会遇到伦理学问题。外科临床研究既要解决医学问题，又要重视由于研究医学问题而引发的伦理学争议。RCT的可靠性是建立在牺牲部分受试者利益的基础上的，因此不要高估和滥用随机化的原则。事实上由于受到法律和伦理的双重约束，外科手术很少能开展随机化研究，手术操作不同于药物开发，在医患两方面均遇到不少新的困难。在外科领域RCT研究不仅数量很少，而且就在这数量很少的RCT中，仍有50%以上存在着研究方法上的缺陷。外科临床研究很难做到“双盲”。尤其是手术操作和医疗器械的临床试验。许多外科疾病、特别是肿瘤疾病患者不允许设空白和安慰剂对照组，以免使部分患者得不到有效的治疗而贻误病情。外科手术操作存在“操作性偏倚”，缺少可比性，也就没有客观的评价标准，故不便开展RCT研究。

　　4.4为了提高随机化在实际应用中的可能性，应根据具体需要对随机化原则做必要的修正

　　外科临床研究应采用多元化的方法，包括描述性、分析性研究，即定性研究(qualitative study)。近年来，非随机对照设计越来越受到重视，包括目标值法、非随机队列研究、非随机同期对照实验、适应性随机化、序贯设计等。

　　4.5观察性的临床病例总结（case series）仍不失为是一种具有实用价值的研究方法

　　观察性方法具有省时、省力、容易得出结论的优点，缺点是缺少当时设置的对照组，有时容易得出错误的结论。当前世界一流医学期刊推荐加强观察性流行病学研究，因此有一批国际方法学专家、学者和学术期刊编辑组成了一个团队，着手制定观察性流行病学研究的指南。如何提高我国外科观察性流行病学研究的质量是今后应关注的问题。4.6重视知识产权保护

　　5重视公共卫生安全和生物安全

　　5.1实验外科属于生命科学的范畴，多与公共卫生安全和生物安全有密切联系。外科医生应掌握公共卫生安全和生物安全保护的基本知识，强调和促进外科临床与公共卫生的联合。

　　5.2实验外科应坚持科学的伦理道德规范，在进行实验研究时，必须要合乎人类道德规范，不能损害人类赖以生存的环境及与我们有着共存亡关系的所有生物。

　　5.3参照我国正式实施的《实验室生物安全通用要求》、《病原微生物实验室生物安全管理条例》、《生物安全实验室建筑技术规范》，以及WHO《实验室生物安全手册》、《美国疾病控制中心实验室生物安全级别标准》等国际通行的标准，建立生物安全实验室。

　　5.4落实实验室安全责任制，完善规章制度，维护好自身的健康与安全，更要维护好国家和人民的利益。对饲养和使用的实验动物进行常规监测和疫情监测，加强实验动物微生物质量控制。在与实验动物密切接触中，预防**共患病的接触{BANNED}叉感染。

　　6遵循科学的道德准则，杜绝学术的不端行为

　　科学研究要遵循求真、求善的学术道德。提倡尊重学术自由和学术争鸣。实验外科工作者不仅要掌握临床外科知识和技术，具有一定的基础医学理论和进行科学研究的能力，还要有良好的思想道德素质和人文精神，特别要注重科学精神的培养，只有具备了严格的科学态度，才能取得真正的科学成果。

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杨镇
华中科技大学同济医学院附属同济医院外科,武汉430030

《中华实验外科杂志》
2011年第28卷第8期
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摘　　要:实验外科（experimental surgery）是外科学的基础与先导，是联系基础医学和外科临床的“纽带”与“桥梁”。动物实验和前瞻性的外科临床研究均属于实验外科的范畴。

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页码范围:1205-1207页
关 键 词:实验外科 外科临床 基础医学 临床研究 动物实验 外科学
学科分类:R6-33[医药、卫生 > 外科学]
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