ACEI、ARB在冠心病合并高血压中的应用

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ACEI、ARB在冠心病合并高血压中的应用
                            首都医科大学附属{MOD} 作者：沈潞华　
               
            高血压是冠心病重要的危险因素之一，血压的升高、血管内皮功能损伤、血管的重构与其危险因素共同促使了动脉粥样硬化的发生和发展。流行病学资料显示血压的水平与冠心病的心血管事件与死亡正相关。随着收缩压、舒张压的升高冠心病的事件在增加。高血压患者冠心病的发病率是正常血压的3-4倍，60－70%冠心病患者有高血压。2005年一组72508例高血压的报道，11%患者有缺血性胸痛的发作。2006年APCSC研究亚洲人群与大洋洲相比收缩压每增加10mmHg大洋洲冠心病死亡率增加22%，而亚洲人群则增加31%，可见对亚洲人来说严格控制血压对降低致死性冠心病事件尤为重要。
               
            高血压时RAAS活性增加，血管紧张素Ⅱ（AngⅡ）水平升高。AngⅡ促使血管收缩、增殖，激活交感神经及内皮素活性，使醛固酮分泌增加，钠水潴留，并促使血管重构，且与炎症、氧化应激有关。AngⅡ参与了动脉粥样硬化斑块的发生、发展与破裂的过程，而这些主要是通过AT1受体来发挥其病理生理的作用。
               
            高血压药物治疗的目标不仅要降压使其达到相应病人的目标血压水平的要求，而且要降低高血压病人心血管发病和死亡的危险。血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）、血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂（ARB）从不同的部位来阻滞RAAS，是目前国内外常用的降压药物，而且在JNC-7中对于心力衰竭、心肌梗死后、冠心病高危因素、糖尿病、慢性肾病、预防中风复发，ACEI更是强适应征。ARB的强适应征则是心衰、糖尿病、慢性肾病。当高血压合并冠心病时，其危险分层属于很高危，必须对高血压、并存的危险因素和临床情况进行合理的治疗，最大限度降低心血管病的死亡和病残的总危险。ACEI是可供选择应用的重要的药物之一。
                一、 ACEI在冠心病合并高血压中的应用
                1.高血压合并慢性稳定性心绞痛：
               
            慢性稳定性心绞痛药物治疗的主要目的是预防心肌梗死和猝死，改善生存；减轻症状和缺血发作，提高生活质量。在选择治疗药物时，应首先考虑预防心肌梗死和死亡。ACEI是改善预后的药物。
               
            ACEI抑制血浆、组织及粥样斑块中的ACE，使AngⅡ生成减少，减少缓激肽、AngⅠ（1-7）降解，因此增加NO水平使血管舒张、内皮功能改善。对高血压患者有降压作用；并能延缓动脉粥样硬化的进展，减弱血管平滑肌细胞收缩、增生、迁移，减轻炎症反应、细胞黏附及氧化应激，又能减少血小板聚集，降低PAI-1的水平，增加tPA水平以调节纤溶过程。已有数项临床试验显示ACEI能延缓颈动脉内膜中层增生，在HOPE/SECURE研究中732例动脉粥样硬化患者分成常规治疗或加用雷米普利10mg/日治疗4.5年，后者与前者相比，减少内膜中层增厚的危险性37%（P=0.028）。
               
            HOPE研究显示雷米普利能使无心力衰竭的高危血管疾病的患者的主要终点事件（心血管死亡、心肌梗死和卒中）相对危险性降低22%。EUROPA研究也显示了培哚普利能使无心力衰竭的稳定性心绞痛患者的主要终点事件（心血管死亡、非致死性心肌梗死及成功复苏的心脏骤停的联合发生率）的相对危险性降低20%。在2004ACC/AHA/ACP慢性稳定性心绞痛指南中，有症状的慢性稳定性心绞痛患者预防心肌梗死或死亡并减轻症状可应用ACEI。
               
            但2004年底公布的PEACE试验，冠心病应用群多普利，主要终点事件（心脏死亡、非致死性心肌梗死和冠脉血运重建）相对危险性比安慰剂组仅降低4%，无显著性差异。但群多普利显著降低了新发糖尿病和严重心力衰竭的危险。最近一项HOPE、EUROPE、PEACE荟萃分析的结果显示降低无心力衰竭及左室功能不全患者总死亡率、心血管死亡、心力衰竭及复合终点发生率。三项研究不具有异质性。因此ACEI对所有冠心病患者均可受益。中国慢性稳定性心绞痛指南中指出所有合并糖尿病、心力衰竭、左心室收缩功能不全、高血压、心肌梗死后左室功能不全的患者使用ACEI为Ⅰ类适应症（证据水平A），而有明确冠状动脉疾病的所有患者使用ACEI为Ⅱa类推荐（证据水平B）。这充分显示了ACEI在慢性稳定性心绞痛中的应用。这与中国ACEI专家共识中关于ACEI用于慢性冠心病和其它动脉粥样硬化性血管疾病患者的建议是一致的。
                2.在ST抬高心肌梗死（STEMI）中的应用
               
            在STEMI早期用ACEI临床试验多为短期研究，用药时间于发病后<24-36小时。CONSENSUS-2依那普利与安慰剂比较1个月、6个月死亡率无显著性差异。ISIS-4卡托普利与安慰剂比较5周后死亡危险性降低7%，高危患者获益较大。GISSI-3试验显示赖诺普利治疗组6周后死亡率降低12%。CCS-1试验对发病后36小时内的患者用卡托普利或安慰剂治疗4周，两组的死亡率分别为9.05%、9.59%，对一半病例平均随访23.4月发现卡托普利组的总死亡率、心血管病死亡率、心力衰竭致死率均降低。对98496例患者资料汇总分析ACEI和安慰剂组30天的死亡率分别为7.1%和7.6%，心力衰竭、前壁梗死获益较大。
               
            对STEMI发病后>48小时后期干预中，ACEI虽开始较晚，但持续时间较长，患者获益较大。SAVE研究、TRACE研究和AIRE研究，三项资料共5966例患者，平均治疗31个月，使AMI后患者总死亡率降低26%，相当于每100例患者治疗30个月可避免月60例死亡，并使再发心梗减少20%，心力衰竭再住院减少27%。2005年公布的PREAMI研究入选≥65岁、EF≥40%、AMI后20日内的患者，在基础药物治疗基础上（如用ACEI则有清洗期）分成两组，一组455例加用培哚普利（从4mg至8mg），另一组441例用安慰剂，治疗1年，结果死亡、心衰需再住院及心室重构联合终点用药组危险性降低了38%（P<0.001）,总的死亡率无差异，但心室重构危险性降低了46%（P<0.001），心衰需再住院危险性降低了27%（P=0.24）。因此在应用ACEI中国专家的共识中推荐ACEI可用于AMI发病24小时内所有的患者，尤其是高危患者（心力衰竭、左室功能异常、无再灌注、大面积的心肌梗死）；或>24小时心衰、糖尿病或其它高危患者均为Ⅰ类适应症（证据水平A）而且所有心梗患者出院带药并长期服用。
                3.非ST段抬高的急性心肌梗死（NSTEMI）
                EI中国专家共识中对于此类患者用ACEI的建议：
               
            Ⅰ类适应症①伴有左室收缩功能异常或慢性心衰，使用硝酸甘油和β受体阻滞剂仍有高血压的NSTEMI患者②伴有糖尿病者③伴心衰左室收缩功能异常、高血压或糖尿病的NSTEMI患者出院带药及出院后长期使用。Ⅱa类适应症①所有NSTEMI患者②所有NSTEMI患者出院时带药及出院后长期使用。
                4.冠心病二级预防
               
            ACEI能显著降低左室收缩功能异常、慢性心力衰竭和心肌梗死后患者的病残率和死亡率，也是高血压、糖尿病一线治疗用药。合并有这些疾病或危险因素的高危慢性冠心病患者应该用ACEI进行二级预防。在AHA/ACC2006年冠心病二级预防指南中ACEI应用：EF≤40%（Ⅰ、A）高血压、糖尿病、慢性肾病（Ⅰ、A）其它所有患者（Ⅰ、B）；EF正常的低危患者、心血管因素已很好控制且已行血管重建术，也可选择性应用（Ⅱa、B）。
                二、 血管紧张素受体阻滞剂（ARB）在冠心病合并高血压中的应用
                ARB是一类新型的降压药物，而且也有心、脑、***保护作用，可降低事件发生的危险性。
               
            ACEI、ARB均是RAAS的阻滞剂。但作用的机制与途径不同。ACEI主要抑制AngⅡ的生成，并且有减少缓激肽、Ang1-7降解的作用。而ARB阻断AngⅡAT1受体的作用抑制血管收缩、增殖、心肌增殖、细胞凋亡,抑制交感神经活性增加及醛固酮分泌，并抑制炎症、氧化应激反应。ARB又能**AT2受体的活性使血管舒张、有抗增殖与细胞凋亡作用，在耐受性方面ARB优于ACEI。
               
            有关ARB对冠心病患者的临床试验主要见于数项大型高血压临床试验研究中，如VALVE、SCOPE、CASE-J、JIKEI-Heart等。其中有些进入研究者是冠心病患者。JIKEI-Heart研究入选3081例患者中1/3患者有冠心病。经平均3年多的随访，用缬沙坦与非ARB药物相比，心肌梗死、心血管死亡两组无明显差异，但可显著减少因心绞痛住院的危险性65%（P=0.0001）。
               
            OPTIMAL试验是比较心肌梗死合并心力衰竭患者应用ARB与ACEI的研究，平均随访2.7年，但氯沙坦50mg/日与卡托普利150mg/日相比，并未显示其优越性，死亡、心肌梗死均高于卡托普利，但无明显差异。而心血管死亡则氯沙坦组多于卡托普利组（P=0.032）。因此提示了这类患者ARB不能代替ACEI，ACEI仍优于ARB。ACEI仍是有AMI患者的一线治疗。而另一项VALIANT研究对AMI发病0.5-10天伴有左室功能障碍的患者14703例，分成三组，研究卡托普利150mg/日、缬沙坦320mg/日及卡托普利150mg/日＋缬沙坦160mg/日，观察对终点事件的影响、安全性及耐受性，中位数随访时间24.7月，三组基线情况（包括梗死部位、血管重建治疗、药物治疗）相似，药物从小剂量开始，逐渐递增，结果显示死亡危险性相似，心血管死亡、非致死性心肌梗死、心力衰竭住院的危险性也相似,但缬沙坦不良反应少于卡托普利（P<0.05），而卡托普利组又少于联合治疗组（P<0.05），这是非劣效性研究结果，证实了缬沙坦与卡托普利能同样有效，而两者联合用药未能进一步降低死亡率，提示缬沙坦可以作为ACEI有效替换药物治疗此类患者，可用于心肌梗死后。
               
            在冠心病治疗及2006年ACC/AHA冠心病二级预防指南中，对ARB应用住院定位是不能耐受ACEI患者可应用ARB（ⅠA或ⅠB），有收缩心心力衰竭患者可考虑与ACEI联合应用（ⅡB、B）。

踏**痕

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