深入研究胰岛素抵抗的病理生理机制是防止

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深入研究胰岛素抵抗的病理生理机制是防止

                  深入研究胰岛素抵抗的病理生理机制是防止
                  糖尿病心血管并发症的基础
                    
                  钱荣立 北京大学第一医院内分泌科
                    
                  减少和预防糖尿病心血管并发症一直是临床医学关注和研究的焦点。 1988 年 Reaven ［ 1 ］首先在其有关“ X
                  综合征”（ X Syndrome
                  ）的著作中提出“胰岛素抵抗”的概念，并指出胰岛素抵抗增加了患糖尿病与心血管病的危险性，引起医学界广泛兴趣，随之对胰岛素抵抗本身和与之密切相关的
                  2 型糖尿病（ T2DM ）、肥胖、血脂异常等进行了大量的临床与实验研究。这些研究进一步确定了胰岛素抵抗是 T2DM
                  的基本发病机制，也确定了胰岛素抵抗与心血管病变的一些传统危险因素如肥胖、糖脂代谢异常和高血压等的关系。这些认识反应在上世纪末对糖尿病分型的修改并提出了“代谢综合征”（胰岛素抵抗综合征，
                  IRS ）的“工作定义”，进而促进了对这一重要课题的广泛研究，并于 2003 年 11
                  月在美国洛杉矶召开了“首届世界胰岛素抵抗综合征学术大会”［ 2 ］。会上讨论涉及 IRS 的内容，除 Reaven
                  原先提出的胰岛素抵抗、高胰岛素血症、血脂异常和高血压外，其他尚包括糖耐量受损，小低密度脂蛋白胆固醇增加，餐后富含甘油三酯残余脂蛋白堆积及高甘油三酯血症与低高密度脂蛋白胆固醇。还有证据表明
                  IRS 伴内皮功能异常，循环血细胞黏附分子增加，内源性内皮
                  ?一氧化氮合酶抑制剂非对称二甲基精氨酸减低，内皮依赖性舒血管功能减低，纤溶酶原激活物抑制剂? 1 （ PAI ? 1
                  ）和包括 C ?反应蛋白及白细胞介素等炎症标志物增加。 IRS
                  还伴随有尿酸清除率减低，交感神经系统活性增高，肾潴钠增加及卵巢睾酮分泌增加。与 IRS 关联的疾病除 T2DM
                  、心血管病、高血压外，还有多囊卵巢综合征、妊娠糖尿病、睡眠呼吸暂停、黑棘皮病、非酒精性脂肪肝，以及非高加索白种人的易感性等。
                  Reaven 在会上指出“在绝大多数情况下，不是全部 IRS 的表现都与胰岛素抵抗相关的代偿性高胰岛素血症的生理作用有关”［
                  2 ］。无疑 Reaven 强调的这一点，对当前多种多样与 IRS 相关的临床现象及其与心血管病变关系的研究指明了方向。
                  对此，美国权威的 Diabetes 杂志 2004 年 11 月发表了 Wang 等［ 3
                  ］前瞻性的研究文章“胰岛素抵抗对心血管生物学影响的分子机制”。这篇文章首先指出“胰岛素抵抗”一词的原始定义是指“胰岛素维持血糖正常稳态的能力降低的状态”，并提出将“代谢性胰岛素抵抗”的概念界定在对糖脂等代谢的作用不足，而不包含胰岛素除代谢以外的其他作用。事实上胰岛素对人体的作用是多方面的，除糖、脂肪和蛋白质代谢外，还有对离子、氨基酸的运转，细胞周期（
                  cell cycle
                  ）和细胞增殖与分化，一氧化氮合成等多方面的作用。因此重要的是要了解胰岛素抵抗除影响代谢作用外，是否还影响胰岛素的其他非代谢作用。另外要对胰岛素抵抗的影响和经常伴随胰岛素抵抗的代偿性高胰岛素血症的作用加以区分。显然如果胰岛素抵抗的不良作用是继发于胰岛素作用减低，则似乎与代偿性高胰岛素血症无关。但是如果胰岛素的某些作用未受其作用强度减低的影响，则代偿性高胰岛素血症将对不同组织和细胞起**甚至超强**作用。
                  目前了解胰岛素受体后的两大信号途径：一条是胰岛素受体底物的磷酸化和磷酸酰肌醇 ? 3 激酶（ PI3 ? K
                  ）的激活，这条途径是胰岛素代谢作用所必需的，同时也参与胰岛素的促核分裂作用；另一条包括 SHC 的磷酸化和 RAS 、
                  RAF 、 MEK （促细胞分裂原 ?激活蛋白激酶 / 细胞外信号调节激酶激活酶）以及细胞分裂蛋白（ MAP ）激酶（
                  ErK1 和 2
                  ）的激活，这条途径主要是介导胰岛素对核和细胞促分裂作用，而不参与胰岛素的代谢作用。已有研究证明，动物和无糖尿病的肥胖者
                  PI3 ? K 传导途径明显减低，而肥胖甚至糖尿病病人的 ErKMAP
                  激酶途径正常。这表明伴随胰岛素抵抗的高胰岛素血症对胰岛素受体起始信号的作用不同，引起的病理生理效应也不同，以致目前有人提出“选择性胰岛素抵抗”（
                  selective IR ）的概念［ 4 ， 5
                  ］。这些提示我们，深入研究和了解胰岛素抵抗的病理机制是认识与胰岛素抵抗相关联的各种临床表现及其与心血管病变关系的关键。这是当前强调深入开展对胰岛素抵抗机制研究的第一层意义。
                  第二层意义是近年大量临床和实验研究表明，动脉粥样硬化病变是一种慢性炎症改变，胰岛素抵抗伴随有多种炎症标志物和促炎症细胞因子如
                  C ?反应蛋白、肿瘤坏死因子?α、白细胞介素? 2 、核因子κ B 、 PAI ? 1
                  、纤维蛋白原、血管及细胞内黏附分子、同型半胱氨酸等的增高。这些炎症因子也同时见于动脉粥样硬化，是“胰岛素抵抗”与“动脉粥样硬化”两者间的共同联系［
                  6
                  ］。因此认为“胰岛素抵抗”可能是一种“炎症前状态”，以致目前人们开始关注引起胰岛素抵抗这种“炎症效应”的原因和机制的研究。这方面的研究可能导致从胰岛素抵抗源头上进行干预，从而真正达到对
                  T2DM 和动脉粥样硬化疾病早期预防的效果。美国 JAMA 杂志 2004 年 11 月第 20 期上发表的著名的
                  Framingham 心脏研究报告指出，经过半个世纪的努力虽然成年人心血管事件的发生率约减少 50%
                  ，但是糖尿病病人发生心血管病的绝对风险仍是非糖尿病病人的 2
                  倍。这说明为了进一步降低糖尿病病人发生心血管病的绝对风险，必须深入地研究糖尿病病人易发生心血管疾病的特殊因素［ 7
                  ］。最近由意大利糖尿病学者 Ferrannini E 牵头的“欧洲胰岛素抵抗研究组”（ EGIR ）启动了一项为期 10
                  年的全欧洲“胰岛素敏感性与心血管病风险关系”（ RISC ）的前瞻性研究，这项研究主要目的有三：（ 1
                  ）确定胰岛素抵抗是否是预示心血管危险的标志物、是否还预示糖尿病、肥胖、动脉粥样硬化与心血管病的恶化；（ 2
                  ）确定遗传与环境因素参与胰岛素抵抗的关系；（ 3 ）建立一种临床实用的确定胰岛素抵抗的数学模式［ 8
                  ］。这将是继糖尿病控制和并发症试验（ DCCT ）和英国前瞻性糖尿病研究（ UKPDS
                  ）之后又一重大前瞻性临床试验。我们将期待其试验结果。国内目前还没有条件进行这类大型前瞻性研究，但鉴于当前和今后深入研究胰岛素抵抗的重要性，