甲状腺疾病的临床进展 自身免疫性甲状腺炎的认识

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甲状腺疾病的临床进展   自身免疫性甲状腺炎的认识         白耀　北京协和医院
   　　自身免疫性甲状腺炎的发病机制从免疫学视角探索,是体液免疫和细胞免疫共同作用的结果。而细胞因子是认识包括自身免疫性甲状腺炎在内的AITD发病机制的重要线索。　自身免疫性甲状腺炎发病有性别差异吗？　A.没有，男女发病率一样　 B.女性更常见　　　            　　一、概述
　　自身免疫性甲状腺炎又称为慢性淋巴细胞性甲状腺炎，或称桥本(Hashimoto)甲状腺炎或桥本病，是较常见的自身免疫性甲状腺疾病。
  　　1.与Graves病的关系
   它有与Graves病既密切相关而又不完全不同的临床表现。Graves病和桥本甲状腺炎可同时发生在同一个家族，可有HLA易感的单倍体。某些自身免疫性甲状腺炎患者可发展为甲亢。这两型病人可有抗Tg，TPO及TSH受体的自身抗体。自身免疫甲状腺病可观察到一个从甲亢到甲减的谱系。
            　　2.新分类
    　病理学的命名中甲状腺炎即包含淋巴细胞浸润，也包括甲状腺滤泡的破坏。通常，确定甲状腺炎仅只需要简单的甲状腺内淋巴细胞浸润，而不必有滤泡的破坏的表现。对自身免疫性甲状腺病介绍一个新的分类：
                  表1 自身免疫性甲状腺炎的分类
            　　3.流行病学
   　本病真正的发病数尚不清楚,有作者估计与Graves病发病数相似；Hershman介绍在人群中有5%-10%有自身免疫性甲状腺炎；日本女性的发生率为1-2%；在美国,其发生率占尸检的1-2%。美国有一组资料显示,  在原来不知道有甲状腺疾病存在、于尸检时发现6%有局灶性或弥漫性甲状腺炎。国内的发病率资料报道不多,北京协和医院曾统计1980-1982年来诊的病例数,三年中病例数相当于过去30年总数的4倍。儿童病例也不少见,Harvin等报道5000多名学龄儿童中的发生率为1.2%，北京协和医院普查5601名学龄儿童中,19名有自身免疫性甲状腺炎。资料显示，本病的发生率在明显增加。
            　　二、病因学及病理生理
    　甲状腺有淋巴细胞的浸润，因此称为淋巴细胞甲状腺炎。血中有甲状腺自身抗体，临床或免疫方面与其他自身免疫疾病的相重叠，说明本病是一个自身免疫性甲状腺疾患。近年本病发病机理研究，侧重以下几方面：
            　　1.免疫
  　自身免疫性甲状腺炎的发病机制从免疫学视角探索 , 本病发生是体液免疫和细胞免疫共同作用的结果。　近年观察到，在体液介导的自身免疫机制中， TPO抗体是甲状腺组织的细胞毒。　本病患者的血中除有抗TG和抗TPO自身抗体，还有一种抗TG-TPO抗体，它对TG和TPO均具有特异结合力，其功能尚不清楚，抗TG-TPO抗体的发现，提示TG和TPO抗原有交叉反应现象。　本病的免疫调节缺陷可能是器官特异的抑制性 T 淋巴细胞的数量和质量存在异常，或是自身反应性 T 淋巴细胞对外周耐受具有抵抗力。
     本病表达HLA-DR的T淋巴细胞增多。 甲状腺浸润淋巴细胞主要是CD4+T细胞，表现为Th1的特征， 其中多数为活性状态，绝大多数T  细胞表达α和β受体。CD4+T 细胞分泌 IFN-γ、TNF-β及IL-2等，加强细胞吞噬功能。
   　　最近发现AITD患者的甲状腺上皮细胞共同表达表达MHC- Ⅱ类抗原和协同**分子CD40，提供了T细胞活化所需的两种信号，CD40提供的第二信号能使外周血的自身反应性 T
  细胞凋亡机制产生缺陷，引起T细胞克隆的活化、增殖及自身免疫反应的持续和迁延化。
  　自身免疫通过以下几方面损伤甲状腺：抗体介导的损伤包括抗体(或补体)介导的细胞溶解作用、自身抗体通过抗体依赖细胞介导的细胞毒性作用(ADCC)杀伤甲状腺上皮细胞，以及自身抗体改变靶细胞的功能。
            　　2.细胞因子
   　细胞因子是认识包括自身免疫性甲状腺炎在内的AITD(Autoimmuno Thyroiditis
    Disease，自身免疫性甲状腺疾病)发病机制的重要线索。浸润淋巴细胞和甲状腺上皮细胞均能产生高水平的细胞因子，IFN-γ、TNF-α以及ILs等细胞因子
            表现出很强的细胞溶解作用，为Th1细胞的特征。它们调节炎症细胞和甲状腺细胞之间的相互反应，增加了它们之间的作用强度和方式。在多种细胞因子的协同作用下，诱发甲状腺上皮细胞表达MHC- Ⅱ类抗原和ICAM-1  ，使之成为抗原递呈细胞，触发和维持自身免疫反应。细胞因子不仅参与免疫病理过程，而且还影响甲状腺细胞的功能，进一步加重免疫紊乱的程度，在桥本病表现得尤为突出。
            　　3.遗传
  　遗传因素在自身免疫性甲状腺炎发生中起一定的作用，与其它许多自身免疫性疾病一样，比较肯定的易感相关基因是人类白细胞抗原Ⅱ(HLA-Ⅱ)位点的某些等位基因型。
　用分子生物学方法，在基因水平上检测HLA-Ⅱ类分子与自身免疫性甲状腺炎的相关性，与在抗原水平上分析的结果相一致。在Ⅱ类基因区陆续发现了一些新的基因座位，在DP和着丝点之间，有ColⅡA2、KE3、RING1、RING2、KE4和KE5，其中，ColⅡA2基因编码的产物是Ⅱ型A2胶原蛋白。
    　4.凋亡
       自身免疫性甲状腺炎甲状腺细胞的破坏特征可看到作为Fas或T**L死亡通道分子和蛋白Bcl-2所控制凋亡的降调节所产生不适当表达的结局，这些控制蛋白可被浸润的淋巴细胞局部释放细胞因子引起
     　三、临床表现
    　自身免疫性甲状腺炎临床常见且发病数在增加。在非缺碘的地区，桥本病是有甲状腺肿的甲减病最常见原因。
            　　1.发病年龄
  　本病好发年龄在30-50岁之间,但发病对各年龄组都不例外，发病数随年龄的增长而增多。90%以上发生于女性，经常见到男性患者的发病年龄较女性晚10-15岁。不论甲状腺是否肿大，患者血中的抗甲状腺抗体峰值比发病年龄晚10-20年，男女病人均是如此。北京协和医院观察的370例中，年龄范围为4-75岁，平均41.7±15.岁，40-59岁占56.5%。
   　　本病患者常有家族病史，在无明显甲状腺病的亲属的血中可检出甲状腺自身抗体。其他自身免疫如糖尿病、慢性活动性肝炎、头发早白及干燥综合征等可发生在自身免疫性甲状腺炎患者。
            　　2.典型表现
  　不少本病患者临床症状缺如，体格检查时异常发现也不多。一般认为本病典型的临床表现是：中年女性，病程较长，甲状腺呈弥漫性、质地硬韧的、无痛性的轻度或中度肿大，发展慢，可有轻压痛，颈部压迫和全身症状不明显，有咽部不适感，这比甲状腺肿大更常见，甲状腺功能正常或偏低。
            　　3.多种多样的不典型表现
　　本病的临床表现可见多种多样，可以甲状腺功能正常，也可表现为甲状腺功能低减、甲状腺功能亢进、类似亚急性甲状腺炎症表现、有临床表现但甲状腺功能正常的假性甲状腺功能亢进或假性甲状腺功能减退、亚临床甲状腺功能减退、甲状腺弥漫性肿大、结节性肿大或甲状腺单个结节等多种类型。
    从北京协和医院观察的病例来看，临床表现多数是属上述描述“不典型”类型。
   　在儿童时期发病也是女孩多于男孩，约9比1。他们当中大多有甲状腺肿，半数甲状腺功能正常，约1/4有甲亢，有甲低的仅占1/7。
            　　
            　　4.甲状腺肿
  　甲状腺肿常常是桥本病的标志，通常是逐渐发生的，可在常规检查是发现。偶尔，甲状腺迅速增大，当伴有疼痛和触痛时，和亚急性甲状腺炎相似。一些病人特别是有纤维变类型者在首次见到时表现为甲减。甲状腺内包括大量的纤维组织时，甲状腺常摸不到，或大小正常。本病甲状腺肿一般为中度大小，质地硬，容易随吞咽时活动，表面光滑，明确的结节不多见。甲状腺两叶增大，但腺体可不对称，锥形叶也可增大。气管、食管和喉返神经可受压。局部淋巴结肿大不常见。
            　　5.萎缩性自身免疫性甲状腺炎
   　伴有甲状腺肿的自身免疫性甲状腺炎进行到萎缩期的不常见。萎缩性自身免疫性甲状腺炎是成人甲状腺功能衰竭最常见的原因，是甲状腺自身免疫破坏末期和结果。女性比男性更常见，常发生在40-60岁之间。80%的病人血中存在甲状腺自身抗体，有人认为桥本病和萎缩性甲状腺炎根据临床和免疫现象与自身免疫疾病的重叠显示是不同的两种疾病，它代表了自身免疫甲状腺炎的晚期，甲状腺肿大不明显在萎缩以前未被注意。
　　
            　　6.原发甲减
   　大多数病人的甲状腺实质被自身免疫破坏，一些无甲状腺肿的甲减病例是由于阻断内生TSH反应的抗体而发病。原发甲减也可作为多内分泌腺体衰竭自身免疫综合征的一部分，可伴有一个或多个自身免疫疾病。
　起始甲状腺功能正常的病人，经过几年或更长时间可出现甲减。甲状腺肿未经治疗，数年后可保持不变，或逐渐增大。
            　　7.自身免疫性甲状腺炎产生甲减的谱系
   自身免疫性甲状腺炎有自然发生甲状腺功能低减的趋势，发生甲减时依其临床表现及实验室检查的谱系可概括如下表:
            表2 自身免疫性甲状腺炎产生甲减的谱系
               
   　　上述这些类型的观察对早期诊断有意义。
  　　8.桥本甲亢
    　　有些自身免疫性甲状腺炎病人在发病过程中有甲状腺功能亢进表现，称为桥本甲亢，北京协和医院的370例中伴有甲状腺功能亢进的91例(24.6%)，这是本病发展过程中的特殊表现，原因可能与自身免疫使甲状腺破坏，甲状腺激素的释放增多有关，也可因存在有兴奋性促甲状腺激素受体抗体，**尚未受到自身免疫性破坏的腺体组织，使甲状腺激素增加。但由于腺体组织的不断被破坏，或由于TSH阻断性抗体的影响，最终甲状腺功能是减低的。一些自身免疫性甲状腺炎也可同时伴有甲状腺相关眼病和局限性胫骨前粘液性水肿。
            　　9.其他
  　自身免疫性甲状腺炎伴甲状腺癌的资料不少，报道数字差别较大。似乎有人种和地域关系，值得密切注意。有文献介绍，有些桥本病病人甲状腺癌的发病在增多。
　也有报告自身免疫性甲状腺炎同时有Riedel甲状腺炎。自身免疫性甲状腺炎可并有桥本脑炎或脑病，这些病人的血中有抗甲状腺抗体，超声检查示低回声，临床有痴呆，肌肉阵挛，运动失调，人格改变，或有精神病表现；也有象脑卒中，急性癫痫发作意识模糊，或认知功能逐渐降低。
            　　四、实验室检查
　典型实验室所见包括血中T4低，TSH水平增高。TPO和Tg自身抗体在80%病人可查出，病程长者查不出来。　抗甲状腺抗体测定对诊断本病有重要参考价值，近年已证明，甲状腺过氧化物酶是过去认为的抗甲状腺微粒体抗体的抗原。
　大多数本病病人血中抗甲状腺球蛋白抗体(TGAb)及抗甲状腺过氧化物酶抗体(TPOAb)滴度明显升高，可持续较长时间，甚至可达数年或10年以上。国内常用的放射免疫双抗体测定方法，二者>50%时是有诊断意义的。近年用高纯度制剂代替半定量方法，检测较过去更加灵敏。我院对采用自动化学发光免疫测定，正常参考值分别均<60U/ml,  我们对经组织病理诊断的51例自身免疫性甲状腺炎进行观察，见TGAb平均为373U/ml，TPOAb平均为6974U/ml，均较其他甲状腺疾病明显增高。自身免疫性甲状腺炎的诊断大多是用检测甲状腺自身抗体而确定，患者血清中高滴度TPOAb比TGAb更常见。Nordyke等认为对于诊断桥本甲状腺炎，血清抗过氧化物酶抗体测定优于抗球蛋白抗体测定，根据观察，在被检测两种抗体的病人中，大约有半数仅只查抗过氧化物酶抗体足以检出自身免疫性甲状腺炎，如进行两种抗体测定其诊断价值会增高。
            　　甲状腺功能检查结果与发病时期有关。病人最初显示甲状腺功能过高，血中TSH及**U常升高，但T3，T4正常。经过一段时间以后，甲状腺对TSH的反应下降，**U及T4逐渐降至正常值以下，而T3可轻度升高，这反映了功能衰退的甲状腺对增加了的TSH的最大**。病再进行则发展为亚临床甲状腺功能低减，最终，T3也低于正常，出现明显的甲状腺功能低减。
　　我们对自身免疫性甲状腺炎患者进行动态观察，发现半数在随诊1-8年过程中，抗体的滴度明显降低，此种降低与随诊时间的长短显著呈正相关。
     　其他一些非特异的检查，如血沉常增快，可高达100mm/1h以上。甲状腺球蛋白也会增高。
            　　五、诊断和鉴别诊断
            　　1.诊断
   　　典型的自身免疫性甲状腺炎病例诊断不困难，而临床轻型及不典型者容易漏诊、误诊以前，Fisher等提出的标准，在临床应用时并不理想。血中抗甲状腺抗体测定是一项灵敏和有效的诊断手段，但也有一定的局限性。北京协和医院结合病理及临床表现，曾提出抗体检测对诊断的认识：
   　⑴凡患者具有典型的临床表现，只要其血中TGA-Ab或TPO-Ab阳性，就可诊断；
  　⑵临床表现不典型者，需要有高滴度的抗甲状腺抗体测定结果才能诊断，即两种抗体用放射免疫法测定时，连续2次结果≥60%以上；
  　⑶同时有甲亢表现者，上述高滴度的抗体持续存在半年以上；
   　⑷如临床疑有本病，而检测血中抗体滴度不高或为阴性者，必要时应作针吸或活检的组织病理学检查。
      一般来说，采用血中抗甲状腺抗体测定多能帮助诊断，但有些病人需要多次检测才能检出抗体滴度增高，还有的病人抗甲状腺抗体滴度始终不高。因此，必要时应考虑作细针穿刺或手术活检病理检查。
            　　2.鉴别诊断
   　关于自身免疫性甲状腺炎与其他甲状腺的疾病的鉴别诊断，一般不困难，在前者，常见高滴度的抗甲状腺抗体，且其在患者血中持续存在的时间较长，而在后者少见。
　(1)自身免疫性甲状腺炎与甲状腺功能低减共同存在，可作为与非毒性甲状腺肿及甲状腺肿瘤的鉴别点。其与弥漫性甲状腺肿的鉴别常较困难，通常后者肿大的甲状腺质地较软。年轻自身免疫性甲状腺炎病人与弥漫性非毒性甲状腺肿区别更加不容易，因为在这个年龄组的病人，不象成人那样血中有较高水平的抗甲状腺抗体。结节的明确存在常可区分无毒性多结节性甲状腺肿和自身免疫性甲状腺炎。
    　(2)自身免疫性甲状腺炎和甲状腺癌的鉴别有时通过临床表现能确定，甲状腺癌常有结节，质地硬可与周围结构固定；有声音嘶哑实际是甲状腺癌的确定诊断的特征，但这出现在病的进展中较晚；甲状腺肿在近期增大的病史在甲状腺癌比在自身免疫性甲状腺炎更加常见。局部淋巴结的增大也显示是甲状腺癌。在甲状腺癌中超声或甲状腺扫描检查常仅可显示孤立病变，而在桥本病中的改变是异质的。
　(3)本病容易和其他自身免疫疾病同时或先后发生，同时发生的自身免疫疾病和Graves病时不完全相同。有作者介绍，隐性的自身免疫性甲状腺炎在尚未治疗的丙型肝炎病毒病人，较之对照观察组更为常见，这种现象可以解释病人用干扰素进行治疗时，自身免疫性甲状腺炎显现出较高的发生率。
  (4)甲状腺淋巴瘤在甲状腺有自身免疫性甲状腺炎时很常见。组织学所见与桥本甲状腺炎不易区分，在淋巴瘤组织中用免疫球蛋白基因重组方法有85%，有免疫球蛋白基因组，而桥本甲状腺炎均未见基因重组。
           　　自身免疫性甲状腺炎伴有淋巴瘤及**状癌在国外文献早有介绍，Gaskin等报道也可伴有甲状腺髓样癌。
            　　六、治疗
            　　1.治疗原则：
　多数自身免疫性甲状腺炎病人在确诊后，如甲状腺较小又无明显症状，血中TSH在正常范围，不急于治疗，可以随查。血中的抗甲状腺抗体阳性或超出正常值不必处理。有作者提出，对本病患者使用甲状腺激素，可以直接减轻甲状腺肿或甲状腺的功能减低；或可对二者兼顾。通常自身免疫性甲状腺炎治疗指征是甲状腺肿和甲状腺功能异常，足量的甲状腺制剂对于抑制TSH和退缩甲状腺肿有效。甲状腺功能异常应作相应处理。
  　　2.甲状腺激素：
  　对于甲状腺肿已经压迫了邻近组织或明显影响了颈部正常外观的病人，应当用甲状腺激素，尤其对近期内发生甲状腺肿的患者效果更好。对甲状腺肿病程长的，甲状腺激素的治疗通常效果不显著。糖皮质激素可以使肿大的甲状腺缩小，并可使血中抗甲状腺抗体的滴度降低，在甲状腺生长迅速和疼痛不典型的病人用皮质激素进行治疗，可减轻局部的症状。有人主张每日口服60-80mg的起始剂量**，3-4周后逐渐减量。但由于用药以后的副作用及停药以后病情可再发等原因，一般不推荐采用。病人已有甲状腺功能低减或明显的亚临床甲减时时，必须用甲状腺激素替代治疗，防止对心血管的不利影响，中年以上最好用L-型甲状腺素钠，应从小剂量开始，缓慢加量，长期维持，用生理剂量的甲状腺激素，如0.1-0.15
  mg/ d的L-T4在年长的甲减病人冠心病的患者，起始剂量很小，0. 0125-0.025mg/d 。
    有作者提及用甲状腺激素治疗有甲状腺肿而无甲减的病人，理由有二：用甲状腺激素可缩小甲状腺肿，至少阻止甲状腺肿的生长。在有局部症状(如吞咽困难)的病人，甲状腺激素对其可有改善。另外不少自身免疫性甲状腺炎的病人，最终发展为甲减，所以，对这些病人的早期用药治疗较之等待症状的发生后再用更好。
  　有甲状腺功能亢进表现者，需用硫脲类抗甲状腺药物治疗，剂量不要大,持续时间也应酌情缩短，防止因治疗发生甲状腺功能低减。
            　　3.手术治疗：
  　　桥本甲亢很少需要手术治疗，对那些于抑制治疗后仍有压迫症状，或在进行抑制治疗后影响美容的肿大的甲状腺依旧存在或甲状腺单个结节病人不能除外甲状腺恶性病变存在的可能时，应当采取手术治疗，在手术后应当持续使用L-型甲状腺素，大多数术后发生甲减是不可逆的。术后须使血中TSH保持在正常范围。为减少因手术引发的甲减，多数病人仅采用部分甲状腺切除或甲状腺峡部松解手术。
  　　4.基因治疗：
    　　Batteux等用Fas配体质粒DNA编码给药方法对实验性甲状腺炎进行基因治疗，结果显示，FasL 在甲状腺细胞上有表达，由于引发了致病的有自身反应的浸润  T淋巴细胞的死亡，而产生治疗作用。Batteau等也对实验性甲状腺炎采用细胞因子进行观察，结果显示其对免疫调节和改善病理过程具有决定性作用。作者系统的用IL-10后见到有明显效果，但所需剂量大，且此分子转换快，必须重复注射。作者认为，采用非病毒媒介物局部IL-10基因疗法来治疗甲状腺自身免疫疾病是一种崭新的和有效手段。
  　　5.免疫治疗：
  　经常有资料介绍免疫治疗自身免疫甲状腺炎，但需要长时间的用药，且有副作用。Hozumi等用一种新的物质，天然产物改良而成的FTY720，在实验性自身免疫甲状腺炎的鼠中进行观察，用 FTY720以后，原来升高的TSH水平恢复至正常，与实验的对照组相比，用药组的甲状腺炎的程度减轻了。FTY720可使血中淋巴细胞的数目明显减少。在治疗过程中，未发现有感染。和以前国内有人用一些中药在临床所进行的观察一样，对本病的免疫治疗展示了新途径。
            　　七、预后
   　　多数自身免疫性甲状腺炎的长期预后是好的，因为甲减可以用L-T4矫正，属良性过程。本病有自然发展为甲状腺功能减退的趋势，其演变过程很缓慢。北京协和医院观察的病人，在随诊过程中甲状腺功能低减的发生率为76%。资料也显示甲状腺功能减低的发生是与甲状腺球蛋白抗体增高、甲状腺肿大及甲状腺疼痛相关。以前认为，自身免疫性甲状腺炎引起的甲低容易是永久性的。最近资料显示，一些由自身免疫性甲状腺炎引起的甲减病人，可有暂时的甲减。这些病人在用甲状腺激素替代时，大约有20%甲状腺功能有自发的恢复。其他一些观察显示，此恢复机理可能包括TSH阻断抗体的消失。另外,也观察到在本病患者有不少肿大的甲状腺可以缩小或消失，原来查到的甲状腺结节随诊中消失或缩小，硬韧的甲状腺可能变软。
           　　文献介绍自身免疫性甲状腺炎病人有较高的发展为甲状腺淋巴瘤的危险。这虽不常见，在用L-T4的治疗时甲状腺大小在增加要排除恶性病变。文献中报道桥本病中甲状腺癌的发生率为5-17%，徐氏等报道的桥本病150例，其中并发甲状腺癌15例(10%)，我们观察的300例中，仅发现有2例甲状腺**状癌同时发生，似乎看不出二种疾病有何内在的联系。如此大的差别，是由于地域关系还是其他何种因素有关，值得进一步观察。
            　　参考文献
            　　1.白 耀 主编：甲状腺病学-基础与临床，科学技术文献出版社308-317页。北京 2003 年.
            　　2.白 耀：自身免疫性甲状腺炎的研究进展。国外医学-内分泌分册2003， 23(6) ： 367-369.
            　　3.连小兰 等：应用化学发光免疫分析法测定血清抗 和抗 的临床诊断价值，基础医学与临床2004， 24(4) ： 452-45.6