关注妊娠女性合并肝脏疾病

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到肝脏疾病，大家并不陌生，但是女性肝脏疾病，作为肝脏疾病中重要的一个组成部分，具有其自身的特点，其中最具代表性的要属妊娠期肝病和自身免疫性肝病。最近一期《北美临床胃肠病学杂志》发表美国学者马丁（Matin）和班得瑞（Bhandari）的文章，较为详尽地阐述了女性肝病的临床特点，为我们充分了解这一特殊患者群体起到了很好的导向作用。
　　
不同年龄、不同性别人群的疾病谱有很大的差异。在男女共患疾病中，有些疾病发病率在男女之间有明显不同，例如原发性胆汁性肝硬化主要患病人群是中老年妇女，其患病率是男性的9倍。纵观女性疾病发生发展过程，我们除了要关注女性特有器官易患的疾病外，还要特别关注妊娠期妇女可能罹患的疾病。

　　
虽然妊娠是机体的生理过程，但这一变化较大的生理过程会出现很多病理改变，以致在这个特殊时期会出现妊娠妇女所特有的疾病，其中因为妊娠而发生的肝脏疾病包括妊娠剧烈呕吐、妊娠期肝内胆汁淤积、妊娠期急性脂肪肝以及表现为溶血、肝酶升高及血小板减少的HELLP综合征。其次，有些疾病虽然不是妊娠期特有的，但是会因为妊娠而加重，如巴德-基亚里综合征、急性间歇性卟啉病、胆总管囊肿、肝脏腺瘤、脾动脉瘤及戊型肝炎等。此外，还有些患有慢性肝病、肝硬化及肝移植术后的患者在怀孕后原发病的病情发生变化。

　　
妊娠期肝病发生率不一，预后差异较大。虽然50%~90%的孕妇会出现妊娠剧吐，但对症治疗后可很快缓解。但有些疾病临床表现很隐匿，早期表现不特异，鉴别困难，待出现典型临床表现时往往错过最佳治疗时机，如妊娠急性脂肪肝死亡率很高，及时终止妊娠会对治疗起到积极作用；再如HELLP综合征可能只表现为肝酶升高和血小板减少，而不出现溶血。此外，由于CT及X线等检查对胎儿生长发育有较大影响，有些检查不能有效进行，从而给诊断带来困难，而且很多药物在孕妇中限制应用，也给治疗带来困难。——北京大学人民医院消化科

　　
原发性胆汁性肝硬化（PBC）

　　
PBC是一种自身免疫性炎症性肝病，其发病率不高，起病隐匿，主要累及中年女性（40~60岁）。

　　
PBC患者早期临床症状不明显，患者可表现为逐渐加重的乏力和皮肤瘙痒。绝大多数PBC无症状期患者的体格检查是正常的。一些患者有肝肿大、脾肿大及右上腹痛痛。仅有3%~8%的患者诊断时有黄疸，这些患者往往已进入疾病晚期，且预后较差。

　　
常规血液学检查显示患者碱性磷酸酶和γ谷氨酰转肽酶水平升高。此外，大约20%的患者出现已低密度脂蛋白胆固醇升高为特征的高胆固醇血症。如果患者胆红素水平高于3 mg/L，则有可能存在晚期肝纤维化，且对药物治疗应答差，需要接受肝移植。腹部超声检查在评估肝脏实质及胆管系统改变上有重要意义。

　　
通过间接免疫荧光、免疫印迹对抗线粒体抗体（AMA）的检测和（或）肝脏活检，可最终诊断PBC。

　　
大约5%的PBC患者表现为抗线粒体抗体阴性。对于高度怀疑PBC但抗线粒体抗体阴性的患者，应进行肝脏活检以及其他血清学检查（包括PBC特异性抗核抗体检测），以明确诊断。大约5%~19%的患者会出现PBC与自身免疫性肝炎重叠的症状。在PBC患者中，不管抗线粒体抗体状态如何，均可发现血清IgM水平升高。

　　
目前唯一被美国食品与药物管理局（FDA）批准用于PBC治疗的药物是熊去氧胆酸，它可不同程度地延长患者的生存时间，但如何有效阻止疾病进一步向肝硬化发展以及如何避免最终出现肝功能衰竭仍是亟待解决的难题。

　　
妊娠期肝内胆汁淤积（ ICP）

　　
ICP主要表现为全身瘙痒伴血清胆汁酸水平升高，发生在妊娠中晚期。患者通常在分娩后缓解，但再次妊娠时可复发。 ICP病因不明，通常认为基因、激素以及环境因素对发病起到一定作用。

　　
患者临床症状主要表现为瘙痒，通常呈广泛性，由外周开始，逐渐扩散至中央躯干部，但手掌和足底更为严重，夜间重于白天。瘙痒部位通常没有明显的皮疹，但会有不同程度的抓痕。ICP出现黄疸的患者很少，常在瘙痒后2~4周出现，如果先于瘙痒出现，应考虑可能存在其他肝脏疾病。患者可能会有腹泻或脂肪泻症状。

　　
ICP患者空腹总胆汁酸水平，特别是结合胆汁酸和胆酸水平较高，这可能是首先或者唯一出现的实验室检查阳性结果，并且是该疾病最为灵敏和特异性的标志。患者多有轻度结合性血胆红素过多症，转氨酶水平常高于正常值2~10倍，血清碱性磷酸酶水平中度升高（此指标并不特异，因为胎盘可分泌碱性磷酸酶的同工酶），γ-谷氨酰转肽酶水平正常。

　　
ICP的治疗旨在加强患者虚弱的体质，改善生化检查指标，预防母亲与胎儿出现并发症。多项研究显示，熊去氧胆酸可有效治疗ICP，通常剂量为10~15 mg/（kg·d），但即使超过此剂量，对胎儿也是相对安全的。其他治疗用药包括抗组胺药，如羟嗪、考来烯胺以及S-腺苷蛋氨酸。

　　
先兆子痫与HELLP综合征

　　先兆子痫表现为高血压、水肿、蛋白尿三联征，在28~40周孕妇中发病率为5%~7%。HELLP综合征通常表现为微血管性溶血性贫血、肝酶升高和血小板计数降低，2%~12%严重先兆子痫患者会并发HELLP综合征，部分患者可没有高血压和蛋白尿。

　　
大部分HELLP综合征孕妇都会有右上腹痛、压痛、恶心呕吐、不适、头痛、水肿以及体重增加等非特异性表现。

　　
HELLP综合征诊断依赖全血细胞计数、外周血涂片以及转氨酶水平的改变。患者表现为贫血，并可在其外周血涂片中找到破碎红细胞，乳酸脱氢酶水平升高（高于600 IU/L）以及血小板计数低于100000 /μL，天冬氨酸氨基转移酶（AST）至少高于70 IU/L。满足以上三条的患者通常患病较重，并被认为是“真正”的HELLP患者，而其他患者仅为“部分”HELLP，这些患者包括ELLP（缺少溶血表现）、EL（表现为严重的先兆子痫）或者HEL（患者的血小板计数正常）。患者也可能发展成为弥散性血管内凝血（DIC）。

　　
分娩是本病唯一确定的治疗方法。极少数患者有肝移植指征。

　　
妊娠期急性脂肪肝（AFLP）

　　
AFLP是突发的灾难性疾病，表现为线粒体功能低下导致的微泡脂肪变性，通常发生在妊娠晚期，约半数患者为初产妇，双胎妊娠者发病率增加，在分布上无种族、地域或年龄差别。

　　
AFLP的诊断应综合临床表现、实验室检查及影像学证据。患者表现不一，从无症状的转氨酶升高到暴发性肝功衰竭均可能发生，患者常有1~2周非特异性症状，如厌食、恶心、呕吐、头痛及右上腹痛，可有进行性加重的黄疸，但胆红素水平低于5 mg/dl，很少伴瘙痒。患者的转氨酶水平不一，可从接近正常到1000 IU/L，大多数患者转氨酶水平在300~500 IU/L之间。

　　
鉴别诊断包括急性病毒性肝炎（尤其是戊型肝炎）、单纯疱疹病毒相关疾病、药物性肝炎、HELLP综合征以及胆管病变