急性肾衰竭诊断与治疗进展 溶血性尿毒症综合征的病因和诊治

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急性肾衰竭诊断与治疗进展
                      上海交通大学医学院附属瑞金医院 　陈 楠
            　
                           
                        溶血性尿毒症综合征是临床的急重症，特别是没有典型症状的患者更容易误诊和漏诊，其发病机制尚不是很清楚，但各种学说都从不同的侧面揭开了它的神秘面纱。
                        早期诊断，早期治疗是提高患者存活率的根本。
                  　

                                   HUS的发病机制比较复杂，也形成了很多学说。


                  发病机制
                  一、凝血-纤溶紊乱学说以及血小板活化学说
                  (1) 纤溶活性下降：TPA下降，纤溶酶原活化抑制(Plasminogen Activator Inhibitor-I，
                  PAI-I)上升。
                  (2) PGI2活性下降PGI2分解增加。
                  (3) 血小板活化因子(Platelet Activator Factor， PAF)增加，促使血小板在内皮细胞表面聚集。
                  (4) 血小板和内皮细胞释放多聚UL VWF，
                  可与血小板与红细胞GPIb-Ix和GPIIb-IIIa糖蛋白受体结合，激活血小板贴壁于受损内皮处。UL
                  VWF被外周血蛋白解聚酶(ADAMST13)分解为VWF单体而失活。TMA病人蛋白解聚酶被抑制，UL VWF大量产生而致病。
                   内皮细胞处于凝血不稳定状态
                  二、内皮细胞损伤
                  1984年Karmati首先报道腹泻型HUS与作用于Vero细胞毒素Verotoxin (verocytotoxin，
                  VT)有关，主要是E.Coli O157：H7菌株产生。Verotoxin
                  DNA整合到大肠杆菌基因上，后者VT产生毒素。Verotoxin由一个A亚单位和5个B亚单位组成，A亚单位具毒素活性，B亚单位与内皮细胞膜上的特异性糖脂受体球丙糖酰基鞘氨醇(Gb3)结合，结合后A亚单位被释放灭活60s核糖，直接抑制细胞蛋白合成，造成内皮细胞损伤。
                  三、自身免疫学说
                  自身免疫反应可能是TMA内皮损伤的原因之一。常见于某些自身免疫性疾病：如SLE，RF，移植后排斥反应，以及某些药物相关性HUS。

                                   典型的HUS症状和病因都比较明确，但非典型的HUS则需要提高警惕。


                  主要临床表现
                  一、 典型HUS（D+HUS）
                  大多发生于5岁以下儿童，以欧美白人儿童多见，呈散发性发作，多数是由于食用未煮热的牛奶和汉堡包所致。E.Coli O
                  157：H7是常见的致病源，临床症状主要有：
                  （1） 消化道：出血性结肠炎，水样或血样便，腹痛，肠梗阻，肠穿孔，类似溃疡性结肠炎引起的中毒性巨结肠和肠系膜动脉栓塞。
                  （2） 水、电解质紊乱：大量胃肠丢失造成细胞外脱水、低血钾、低血钠，后期高血钾、代谢性酸中毒，甚至休克。
                  （3）
                  肾脏受累：镜下甚至肉眼血尿、中等至大量蛋白尿、有些可表现为肾病综合征、中重度高血压，少尿、无尿、尿素氮和肌酐进行性上升，可呈高分解代谢。47%～60%急性期HUS患者需行血透治疗。
                  （4） 中枢神经症状：昏睡、惊厥、抽搐等，除TMA本身疾病外，亦可能与低血钠、高血压和尿毒症毒素有关。

                                   非典型HUS的临床表现多样，预后不佳。


                  二、 非典型HUS (D-HUS)
                  成年女性多见，或见于无血便样腹泻的儿童，约占HUS的5%～10%，以复发型为主，主要与血管病变有关：恶性高血压，血管炎，自身免疫性疾病有关（如SLE，类风湿、硬皮病、进行性系统性硬化、抗磷脂抗体综合征、过敏性紫癜、先兆子痫）。发病机制可能与自身抗体以及循环免疫复合物（CIC）损伤内皮细胞有关。临床表现主要以恶性高血压多见，肾功能进行性受损，需长期血透治疗，肾功能恢复机会较少，预后不佳。
                  三、 化疗药物相关性HUS
                  某些化疗药物：如长春新碱、丝裂霉素、5-Fu、顺铂、以及环胞霉素A、奎宁、抗血小板凝集药物、口服避孕药、{MOD}可致TMA。特别是丝裂霉素在持续累积剂量超过60mg几乎100%发生TMA。
                  药物性HUS几乎无治疗方法，死亡率达60%～70%，渡过急性期后大多有不同程度的肾功能受累，需长期血透维持。其发生机理可能与免疫复合物在局部小血管内皮聚集或药物直接损伤内皮细胞有关。
                  四、 妊娠相关性HUS和产后HUS
                  妊娠TMA主要与妊高征、先兆子痫、胎盘早剥、以及某些凝血因子：如V、VII、VIII因子、纤维蛋白原升高，局部血液流变学变化损伤血管内皮细胞有关。分娩时胎盘释放凝血活酶导致凝血机制紊乱，30%的产妇可发生局部DIC。肾小球微血栓形成，以及内皮下、内皮间纤维素样物质沉积，故又称内皮细胞病(endotheliosis)。及时终止妊娠可治愈TMA。
                  产后HUS常发生于产后3个月内，伴有严重高血压，预后不佳，死亡率高，即使渡过急性期亦常有不同程度的肾功能受累。
                  五、 移植相关性HUS
                  肾移植后发生HUS各家报道不一，从16.6%～25%不等，可能原因是高水平抗HLA抗体、HLA-DR不配型、重复移植、***供肾、移植后CMV感染、排斥反应和长期应用CyA，肾脏存活率较低。移植后HUS与肾移植后血管排斥反应较难区分，根据受累血管内径大小，以及对血浆置换的反应有助于鉴别。
                  骨髓移植后（BTM）TMA发生率约为3%～7%，原因可能与CyA、大剂量化疗药物、CVHD有关，预后不佳，病死率高。

                                   并不是外来因素才会引起HUS，研究表明，HUS也具有遗传易感性。


                  六、 家族遗传性HUS
                  常染色体等位基因隐性遗传引起反复发作的家族性HUS。主要机制是编码常染色体1q臂上的一种补体旁路激活途经的调节因子（H因子）由于基因突变，造成补体C3缺乏。一个家系中H因子缺乏的某些成员发病，某些成员终生携带而不发病。TMA可以由感染等诱因促发，肾小球有C3沉积。预后不佳，多数患者幼年死亡，需肝肾联合移植治疗。
                  七、 肿瘤相关性HUS
                  淋巴癌、前列腺癌以及消化道肿瘤（胃癌）可并发HUS，可能与单克隆B淋巴细胞功能紊乱有关。病程凶险，预后极差。
                  八、 HIV相关性HUS
                  国外报道较多，可能与VTEC感染和滥用{MOD}有关，无特殊治疗，预后极差。
                  实验室检查
                  （1）病性溶血性贫血：96%～98%
                   外周血找到破碎红细胞>2个破碎红细胞 / HP（100%）
                   网织红细胞升高
                   血结合珠蛋白下降
                   直接Coomb’s试验：阴性
                   间接胆红素升高
                   血乳酸脱氢酶（LDH）升高
                  （2）板下降（<100×109/ml）：83%～96%
                  （3）肾功能衰竭：SCr和BUN进行性升高
                  （4）胞破坏增多，血尿酸（UA）升高

                                   HUS与坏死性血管炎等疾病并不容易鉴别。


                  鉴别诊断
                  HUS应与坏死性血管炎、恶性高血压和DIC的鉴别。坏死性血管炎可表现为微血管病性溶血性贫血和肾功能衰竭，但有其他临床表现如关节痛、皮疹和肺部症状，PLT正常，
                  有周围神经而非中枢神经受累。恶性高血压可以表现为 TTP/HUS的任何症状，但其舒张压可>130
                  mmHg并伴有器官损害包括视**出血、水肿等。DIC常伴有败血症、产科并发症、休克，激活凝血级连反应，PT/APTT延长、纤维蛋白原减少、D-D二聚体增多。
                  肾脏病理
                  TMA肾脏病理改变主要有三种：
                  急性病变：肾小球毛细血管壁增厚，内皮细胞肿胀，襻腔狭窄或完全堵塞，毛细血管襻腔内可见破碎红细胞及栓子，肾小球不同程度缺血性改变，可出现系膜溶解。
                  慢性病变：肾小球基底膜增厚，肾小球体积缩小，球性硬化。血管内皮细胞肿胀，肾小动脉管腔变窄或完全堵塞，可呈葱皮样改变，管腔内血栓形成，管壁可见破碎红细胞、血小板以及纤维蛋白。
                  肾小管-间质病变：与小球和血管病变的严重程度相关，间质水肿、炎细胞浸润、间质纤维化。
                  电镜：毛细血管内皮细胞肿胀，内皮下腔隙增宽，以致内皮细胞和基底膜出现分离，毛细血管腔内可见红细胞碎片或血栓，小动脉内皮细胞肿胀、变性，管腔内血栓形成。

                                   HUS的治疗方案多种多样，但大多是对症治疗，目前还没有更好的方法。


                  治疗
                  TMA治疗方案多种多样，主要包括：血浆置换，血透，皮质激素、输新鲜冰冻血浆、 输成分血球、脾切除、免疫抑制剂等等。
                  1.
                  对于重症TMA，特别是D-HUS，即血球压积<0.2，血小板<1万/ml，LDH>600Iu/L，Scr>442umol/L，或合并中枢神经系统症状，血浆置换为首选治疗且是唯一有效手法。Bell报道血浆置换量为65-140ml/Kg/次，连续三天冲击置换，共7-9个置换日。激素治疗于首次置换日开始，给予甲基强的松龙200mg/日口服和静脉治疗，症状缓解后激素减量为60
                  mg/日，以后以每周5 mg缓慢递减，用足3月后停激素。 美国J George推荐HUS治疗
                  如图表所示：

                                   根据以上流程图，对HUS的治疗也就一目了然。


                  2.
                  对于轻中度TMA：早期可仅给予激素治疗，开始剂量位200mg/日，48小时后若临床症状无明显好转，反而恶化，或出现中枢神经系统症状，则需血浆置换和输新鲜冰冻血浆治疗。症状改善后激素减至60mg/日并逐渐递减（每周5mg），用足3月。
                  3. 对血浆置换无反应TMA患者，或反复发作者，可考虑脾切除。但目前缺乏大组随访资料，疗效不确切。
                  4. 血球压积<0.2或血红<6g/L，可考虑输成分洗脱血球。慎输血小板，因其可加重血栓形成。
                  5. 输注大剂量多价超敏丙种球蛋白(IVIg)有效，剂量为200～400mg/Kg/日，并与血浆置换间歇应用。
                  6. 抗血小板凝集药物：TMA早期可能有效，急性期则加重微血管病变，目前不主张使用。
                  7. 免疫抑制剂：有报道Vincristin <2mg/日 每周一次连续四周使用，能抑制自身抗体。
                  8. 抗生素：预防和治疗继发感染有效。有临床资料证实用氧苄胺嘧啶和磺胺甲基异恶唑促进 E.Coli
                  O157:H7释放Verotonxin， 加重HUS，故不主张使用，抗生素本身对TMA是否有效存在争议。
                  9. 纠正水，电解质紊乱和代谢性酸中毒，尽早行血透、连续性肾脏替代疗法和腹透治疗。营养支持，必要时可给予肠道外营养。
                  总结
                  HUS是临床各学科均可遇见的急危重症，而非少见疾病。简单的血、尿生化检查即可诊断。早期诊断、早期处理可避免疾病加重，挽救肾功能，提高人存活率。