山西省4县唇腭裂环境危险因素调查

我**薇

【摘要】  目的 筛选山西省出生缺陷高发区唇腭裂发生的各种环境危险因素，为深入的病因研究提供线索。 方法 以人群为基础的出生缺陷病例对照研究。病例组为2003年1月～2006年12月在山西省4县监测到的96例唇腭裂患儿，对照为同期调查的680名无体表可见出生缺陷的正常婴儿。在妇女分娩后1周内，通过面对面调查方式，收集妇女一般情况，怀孕前后生活方式、饮食情况、居住环境等信息。先采用单因素分析方法，筛选可能的危险因素;将有统计学意义的因素纳入多因素非条件Logistic模型。采用比值比(OR)估计危险度，并计算95 %可信区间(95 %CI)。结果 多因素logisitic回归分析结果显示，怀孕前后感冒高热(OR=4.6, 95 %CI:2.6～8.3)、服用解热镇痛类药物(OR=7.5, 95 %CI:1.8～31.5)、每周被动吸烟≥1次(OR=1.8, 95 %CI:1.0～3.0)、每周饮白酒≥1次(OR=6.3, 95 %CI:1.1～35.3)、有毒物质接触(OR=11.8, 95 %CI: 1.2～117.3)、较长时间的噪声接触(OR=3.0, 95 %CI:1.2～7.4)、食用肉类<1次/周(OR=1.8, 95 %CI:1.1～3.1)与唇腭裂发生的危险性有关。 结论 怀孕前后感冒或高热、服用解热镇痛类药物、被动吸烟、饮白酒、接触有毒化学物质、较长时间的噪声接触以及肉类食用频率低可能是山西省唇腭裂发生的危险因素。这些因素通过健康教育和孕前保健应能避免。
　唇腭裂是较为常见的一类出生缺陷，患病率一般低于2 ‰。2003～2004年，有研究在山西省4个县监测发现，唇腭裂出生患病率为3.27 ‰[1]，为全世界已有报道的最高水平。为此，本研究利用以人群为基础的出生缺陷病例对照研究资料，分析可能的各种环境危险因素，以便为唇腭裂的预防及进一步的病因研究提供线索。
　　对象与方法
　　一、对象
　　选择本研究所2003年1月～2006年12月间在出生缺陷监测地区中监测到的所有唇腭裂病例96例为研究对象。其中单纯唇裂占27.1 %(26/96)，单纯腭裂占7.3 %(7/96)，唇裂伴腭裂占65.6 %(63/96)。在同一地区选择与病例组民族相同、母亲末次月经相差在1个月内的无体表可见畸形的婴儿680例为对照组。
　　二、方法
　　1.出生缺陷监测方法：从2003年开始北京大学生育健康研究所在山西省平定县、昔阳县、太谷县和泽州县开展了以人群为基础的出生缺陷监测，监测方法参考文献[2]。病例为出生缺陷监测系统发现的各种体表重大畸形病例，包括因产前诊断终止妊娠，≥20孕周死胎、死产及活产儿中的病例。
　　2.高危因素调查：自行设计“孕产妇出生缺陷高危因素调查表”。征得病例和对照组家庭的知情同意后，在妇女分娩后或终止妊娠1周内调查孕产妇人口社会学特征、遗传因素、生活方式、怀孕前后饮食情况、疾病情况、某些药物服用情况、居住环境、孕期叶酸服用情况等30个因素。所调查的环境因素暴露的时间为怀孕前1个月到怀孕后2个月内。为了核实问卷的可靠性，2004年3月份，在每个县抽查5份“出生缺陷高危因素调查表”，对母亲一般特征及主要分析项目进行了再次调查，总一致率为93.4 %[3]。问卷中各调查项的缺失率低于5.0 %。本研究实施方案获得了北京大学医学伦理委员会的批准。
　　3.统计学处理：采用SPSS11.5统计软件完成资料分析。本研究按照成组病例对照研究方法进行分析。首先采用单因素分析(t检验、 χ2检验、确切概率法)筛选与唇腭裂发生可能有关的环境因素。单因素分析中差异有统计学意义(α=0.05)的变量纳入多因素非条件Logistic回归模型。并将妇女职业、产次和婴儿性别始终保留在模型中进行调整，确定最终的环境危险因素。考虑到部分因素间存在伴随关系，共同纳入模型后可能由于共线性的原因无法观察其自身效应，因此，在分析各因素之间的相关关系的基础上重新建立模型进行分析。
　　结 果
　　一、人群特征比较
　　病例组和对照组在年龄、民族、文化程度、孕次、产次、畸形生育史、分娩地区、分娩季节的分布比较，差异无统计学意义。病例组中母亲职业为农民及产次≥2的比例低于对照组，男婴的比例高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)，见表1。表1 唇腭裂病例组和正常对照组人群特征比较[例(%)]注：*个别因素有缺失，故合计数不等于两组妇女总数
　　二、单因素分析
　　病例组怀孕前后感冒或高热、孕早期妊娠剧吐、服用抗生素类和解热镇痛类药物、每周被动吸烟≥1次、每周饮白酒≥1次、怀孕在冬季且居室通风<1次/周、农药或有机溶剂等接触、较长时间的噪声接触、每周肉类食用<1次的比例高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05),见表2。表2 唇腭裂病例对照研究单因素分析[例(%)]
　　通风<1次/周5(4.0) 9(1.3)4.21.4～12.7有毒物质接触##5(5.3)2(0.3)18.83.6～98.3较长时间的噪声接触12(12.6)19(2.8)5.02.3～10.6肉类食用<1次/周54(57.4)296(43.9)1.71.1～2.7
　　注：*个别因素有缺失，故合计数不等于两组妇女总数; 2**每次至少1支烟的时间; #每次平均50 ml(1两)以上;##包括各种来源的农药、有机溶剂、重金属等有毒物质
　　三、Logistic回归分析
　　多因素分析保留的环境危险因素为怀孕前后感冒或高热、每周被动吸烟≥1次、每周饮白酒≥1次、有毒物质接触、较长时间的噪声接触、肉类食用<1次/周，其相对危险度(OR)值分别为4.6、1.8、6.3、11.8、3.0和1.8，见表3。感冒发热与妇女服用解热镇痛类药物、抗生素药物之间存在的较高的相关系数。将感冒发热这一因素从模型中去除后拟合模型，则服用解热镇痛类药物被保留到最终的模型中，其OR=7.5，95 %CI:1.8～31.5。
　　讨 论
　　本研究针对山西省4个县出生缺陷各种可能的危险因素进行分析发现，怀孕前后感冒或高热、服用解热镇痛类药物、被动吸烟、经常饮白酒、接触有毒化学物质、较长时间的噪声接触以及肉类食用频率低是唇腭裂发生的危险因素。表3 唇腭裂相关因素的多因素Logistic分析
　　注：*每次至少1支烟的时间; **每次平均50 ml(1两)以上;#包括各种来源的农药、有机溶剂、重金属等有毒物质
　　中国北方地区寒冷，在冬季容易发生感冒或发热。而既往许多研究也表明，感冒发热是较为公认的致畸因素[4～6]。妇女在怀孕前后应采取必要的措施避免感冒发热，如注意保暖、室内定期通风、少去人口聚集且空气流通不畅的场所等。服用解热镇痛类药物和抗生素药物这两种因素常常与感冒发热伴随出现。国外一些研究发现，解热镇痛药物的使用可以降低因高热导致的出生缺陷的危险性[4]。但本研究结果表明，服用解热镇痛类药物是唇腭裂发生的危险因素。这可能与不同人群中所使用的解热镇痛药物的种类有关。Shaw及Li Z等[7,8]报道，加州人群中约95 %的妇女使用的解热镇痛药物为不良反应较小的醋氨酚，而中国目前解热镇痛药中消瘦量较大的一些复方制剂含有不良反应较大的阿司匹林、非那西丁。因此，妇女怀孕期间必须使用解热镇痛药物的时候，一定要在医生的指导下选择药物。
　　已有不少研究表明，妇女孕早期吸烟和饮酒均与唇腭裂发生有关。最近，挪威的一项病例对照研究显示，怀孕头3个月有过大量饮酒经历的妇女，其婴儿唇腭裂发生的危险性是未饮酒妇女的2倍。大量饮酒3次以上，其相对危险度为3倍以上[9]。2004年Little等[10]对15项病例对照研究和9项队列研究进行Meta分析发现，母亲孕期吸烟导致总唇裂及单纯腭裂发生危险性分别为1.34(95 %CI:1.25～1.44)和1.22(95 %CI:1.10～1.35)。被动吸烟所含的有害物质与主动吸烟的烟雾基本相似[11]。因此，被动吸烟同主动吸烟一样，是唇腭裂发生的重要危险因素。中国农村地区育龄妇女吸烟和饮白酒的比例较低，而被动吸烟非常普遍，孕早期被动吸烟是一个值得关注的问题。
　　本研究还发现，妇女怀孕前后较长时间的噪声接触、肉类食用次数少、接触农药、有机溶剂、重金属等有毒化学物质与唇腭裂发生危险性相关。需要注意的是，尽管妇女接触有毒化学物质的比例很低，但其相对危险度增加10倍以上，表明其致畸效应是非常强的。这些结果也与国内外一些研究结果基本一致[12,13]。但在本次研究中，由于暴露率较低，不能对特定的有毒有害物质进行更为详尽的分析。今后有必要扩大样本量，继续进行研究。
　　本研究病例来源于以人群为基础的出生缺陷监测系统，对照来源于同一人群，其代表性和可比性较好。由于暴露信息的收集是在妇女分娩后1周内，距离怀孕前后不超过10个月，因此，回忆的信息较国外同类的研究准确。在唇腭裂患病率高的人群中进行病因研究容易揭示出重要的环境因素。但本研究存在如下的一些局限性。由于纳入分析的病例数较少(96例)，因此检验效能不够大。尽管本研究将同期收集的全部对照都纳入分析已增加分析检验效能，但对于一些危险度较低的因素可能无能力识别出其效应的差异是否有统计学意义。同其它病例对照研究一样，本研究无法排除报告偏倚。生育唇腭裂的妇女可能较生育无任何体表出生缺陷的产妇更趋向于报告某些自认为不良的因素，因而可能夸大这种危险因素的效应。因此，本研究的结果有必要在前瞻性研究中进一步进行验证。
　　(致谢：现场工作得到了山西省卫生厅、平定县妇幼保健院、昔阳县妇幼保健院、太谷县妇幼保健院、泽州县妇幼保健院的大力支持，在此表示感谢。)
【参考文献】
  　1 Li Z, Ren A, Liu J, et al. High prevalence of orofacial clefts in Shanxi Province in northern China, 2003?2004[J]. Am J Med Genet Part A, 2008, 146A:2637?2643.

　　2 李智文，任爱国，张乐，等.中国2003年出生缺陷高发区和低发区重大体表畸形患病率监测.中华流行病学杂志 2005;26(4)：252?257.