《亚洲高血压患者钙通道阻滞剂临床应用建议》

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《亚洲高血压患者钙通道阻滞剂临床应用建议》

    前言
    心血管疾病是危害人类健康的头号***，而高血压是最常见的心、脑血管病危险因素。2000年，全世界估计有高血压患者9.7亿，亚洲高血压患者超过2.5亿，2025年时，仅亚洲的高血压患病人数即将高达4.2亿[]。随着高血压患者迅速增多，高血压引起的各种心脑血管并发症也呈爆发性增长。
    钙通道阻滞剂(CCB)，由于能有效地扩张血管，降低外周血管阻力，20世纪80年代起即已成为广泛应用的降压药物。根据药物核心分子结构和是否作用于L型钙通道，钙通道阻滞剂可分为二氢吡啶类和非二氢吡啶类。二氢吡啶类钙通道阻滞剂降压疗效较强，一般单药能降低血压10%-15%[]，在有效治疗剂量范围内，剂量与疗效呈正相关关系，疗效的个体差异较小，与其它类型降压药物联合治疗能明显增强降压作用。对29项CCB的随机化临床试验进行荟萃分析后发现，与安慰剂比较，CCB 类药物能将高血压患者收缩压降低8mmHg，舒张压降低4mmHg，同时使主要心血管事件发生率降低22%[]。此外CCB还具有以下特点：对老年患者降压疗效较好；高钠摄入对降压疗效影响较小；非甾体类抗炎症药物不干扰降压作用；对酗酒患者也有显著的降压作用；可用于合并糖尿病、冠心病或外周血管病患者；长期治疗时具有抗动脉粥样硬化作用；较少有禁忌证，对脂糖代谢等无明显影响，长期控制血压的能力和服药依从性较好；一般不需要进行血尿生化检查监测不良反应，因此，可在各级医疗机构使用，使用成本较低。
    亚洲地区，特别是东亚地区的高血压患者的临床特点与西方国家有明显不同。东亚地区高血压患者的日常盐摄入量较高，排泄盐的能力较差，主要并发症是脑卒中，冠状动脉痉挛所导致的冠心病事件常见[]。在日本，冠心病死亡率是美国的1/3，而脑血管疾病死亡率则较美国高1.5倍[]；中国7城市脑卒中预防研究表明，患者血压水平与脑卒中发生危险密切相关，收缩压每升高10 mmHg，脑卒中危险将增加25%[]。CCB对亚洲患者降压疗效更突出，在国际合作HOT试验中，CCB在亚洲人群的降压幅度大于其他地区人群[]；FEVER(中国高血压患者)研究结果显示，利尿剂+CCB与对照组(利尿剂+安慰剂)相比，主要终点脑卒中的发生率降低28%[]；而2003年发表的BPLTTC第二轮荟萃分析结果则显示，CCB预防脑卒中优势明显[]。早期在中国高血压患者中进行的安慰剂对照研究如STONE[]、Syst-China等[]，选择CCB作为一线抗降压治疗药物，有效降低血压，显著降低脑卒中等心脑血管并发症。大量研究证实，在东亚国家，CCB可能是较理想的降压药物。
    CCB是应用最为广泛的降压药物，在很多亚洲国家更是处方量第一位的降压药，临床医生对CCB的应用较为熟悉，也进行了大量临床研究工作，因此，有必要对在亚洲地区所进行的有关CCB 的临床研究进行分析总结，指导CCB在亚洲地区的合理应用。因此，为了改善东亚各国高血压患者血压达标率，更有成效地减少脑卒中与冠心病并发症，由亚太心脏联盟(APHA)发起，由中、韩、日、新加坡四国专家共同起草《亚洲高血压患者钙通道阻滞剂临床应用建议》(ASIAN-CLASSIC)。相信该建议书必将促进亚洲高血压治疗的合理化，为高血压防止工作带来巨大的影响。在本建议书中，将回顾CCB在亚洲高血压患者中降低血压、保护靶器官及预防心脑血管事件的有关研究，并根据已有的临床试验证据和降压治疗的发展趋势，提出积极推广和合理使用CCB的建议。
    降压疗效
    选择在东亚国家进行的比较CCB与其它种类降压药物单药治疗的临床试验。因为大多数此类研究都是开放试验，为了更加客观地评估降压疗效，避免研究者测量误差、测量偏倚以及患者白大衣现象，因此，只选择那些以24小时动态血压作为评估手段的临床试验，进行分析。
    采用各种数据库文献检索手段，辅以各种其他形式的文献搜索方法，在英文、中文、日文以及韩文文献中寻找符合上述条件的研究。最终搜索到13项临床研究，其中在中国大陆进行的研究7项，在日本进行的研究5项，在中国香港进行的研究1项；其中交互对照试验2项，平行对照试验11项；其中10项为随机对照开放研究，2项为双盲研究，1项为单盲研究；研究样本量在15至100之间；研究对象是各年龄组的高血压患者；在这些研究的CCB组，11项是氨氯地平，1项是硝苯地平控释片，1项贝尼地平；13项研究共设14个对照组，其中7组对照药物为血管紧张素转化酶抑制剂，5组为血管紧张素受体阻断剂，1组为利尿剂，1组为?受体阻断剂。
    大部分研究的随访时间在4-16周之间，仅2项研究的随访时间在6个月以上。除了1项氨氯地平与依那普利对比试验，所有研究中CCB 的降压疗效均优于对照药物，24小时收缩压差别在2-11 mm Hg之间，但因样本量较小，单一研究中血压的差别大多不显著，计算这些研究中血压差别的加权平均值，差别约在5 mm Hg。24小时舒张压的结果非常相似，加权平均差别约为3mm Hg。日间与夜间血压的结果非常相似。因此，在建议使用的有效剂量范围内，CCB与肾素系统抑制药物、利尿剂与?受体阻断剂相比，在东亚高血压患者中，降压作用有比较明显的优势。
    靶器官保护
    选择在东亚国家进行的比较CCB与其它种类的降压药物对任何靶器官检测指标影响的临床试验，但不包括那些心、肾功能衰竭的治疗试验。靶器官的评估指标包括：左心室肥厚、颈动脉内中膜厚度、脉搏波传导速度、蛋白尿、脑血流、微循环以及冠状动脉内径等。
    采用与前面相似的文献检索手段，共搜索到12项临床研究，其中在日本进行的研究9项，在中国大陆进行的研究3项；均为开放的平行对照试验；研究样本量在22至183之间；研究对象均为高血压患者，但部分研究的患者同时患有糖尿病或冠心病等心血管疾病；12项研究共包括14个CCB组，其中6组是氨氯地平，5组是硝苯地平控释片或缓释片，2组西尼地平，1组为依福地平；12项研究共包括13个对照组，其中6组对照药物为血管紧张素转化酶抑制剂，6组为血管紧张素受体阻断剂，1组为?受体阻断剂。在12项研究中，有1项研究包括了2项靶器官评估指标，其中4项研究的靶器官评估指标为脉搏波传导速度，3项为左心室肥厚，2项为颈动脉内中膜厚度，蛋白尿、冠状动脉内径、脑血流与微循环各1项。
    脉搏波传导速度、左心室肥厚、内中膜厚度、脑血流、微循环等检测指标研究的随访时间在均在12个月以内，仅冠状动脉内径1项研究的随访时间超过1年，为36个月。4项脉搏波传导速度试验的检测指标均为肱踝脉搏波传导速度，尽管几项研究的结果不完全一致，但总体而言，与血管紧张素转化酶抑制剂或血管紧张素受体阻断剂相比，钙离子通道阻断剂，不论氨氯地平、硝苯地平控释片或缓释片，还是西尼地平，降低脉搏波传导速度的作用均较弱。3项左心室肥厚试验的结果也不完全一致，但总体而言，钙离子通道阻断剂有一些优势。2项颈动脉内中膜厚度试验的结果也有一些差异，尽管均为氨氯地平与血管紧张素受体阻断剂之间的对比，研究对象均为日本高血压患者，但1个试验无显著差别，另一个试验则提示氨氯地平可以更有效地预防或逆转颈动脉内中膜增厚。在其余4项研究中，钙离子通道阻断剂除了在降低蛋白尿方面无明显优势外，在预防冠状动脉狭窄、改善脑血流与微循环方面均有明显优势。
    总体而言，这些靶器官损害研究的样本量较小，随访时间较短，有时二个降压治疗组之间有较明显的血压差别，因此，需要更多、更大规模、更长随访时间的研究。
    最近Matsui等选择207名高血压患者进行随机对照试验，对比奥美沙坦/阿折地平与奥美沙坦/氢**两种联合降压治疗方案，观察12周。研究发现，尽管两种联合在肱动脉的降压作用相似，但钙离子通道阻断剂组降低中心主动脉收缩压及脉搏波传导速度的作用显著优于氢**组。

    心脑血管并发症    尽管高血压的临床试验较多，但单独在亚洲人群进行的较少。有4项不同种类降压药物对比研究的一线治疗药物包括了钙离子通道阻断剂，分别为CASE-J、JBCMI、JMIC-B、NICS-EH，JBCMI的研究对象是心肌梗死患者，JMIC-B的研究对象是冠心病患者，NICS-EH是在高血压患者中进行的临床试验，但仅入选414名患者，仅有CASE-J一项试验是在高血压患者中进行较大样本的随机对照的不同降压药物之间的对比研究。所有4项研究均为开放试验。
    在CASE-J试验中，符合条件的4728例高心血管风险的高血压患者随机进入氨氯地平或坎地沙坦为一线治疗药物的两个治疗组，为了将血压控制到治疗目标，可以加用利尿剂、?受体阻断剂、?受体阻断剂或?、?受体阻断剂。在平均3.2年的随访期间，坎地沙坦组加用其他种类降压药物的比例显著高于氨氯地平组（54.5% 比42.7%），尽管如此，整个随访期间，坎地沙坦组平均血压仍显著高于氨氯地平组，平均差别为1.7/0.6 mm Hg。包括心血管事件复合终点在内的各种心脑血管并发症的差别均不显著，但唯一的单种事件数在100例以上的脑血管病事件的风险坎地沙坦酯组高出23%（P=0.28）。如果将该试验的结果与主要在欧美人群中进行的VALUE、IDNT等试验合起来进行综合分析，氨氯地平与血管紧张素受体阻断剂相比，在预防脑卒中与心肌梗死方面的优势分别为16%和17%，差异显著。
    JBCMI试验入选1090名发生心肌梗死1月内的患者，随机接受钙离子通道阻断剂或?受体阻断剂治疗，在平均455天的随访期间，两组心血管死亡、再发心肌梗死、不能控制的心绞痛以及非致死性脑卒中等事件均无显著差别；但钙离子通道阻断剂组心力衰竭（4.2%比1.1%；P=0.001）与冠状动脉痉挛（1.2%比0.2%；P=0.03）的发生率显著低于?受体阻断剂组。
    IMIC-B试验入选1650名冠心病患者，随机接受硝苯地平缓释片或血管紧张素转化酶抑制剂治疗，在平均36个月的随访期间，硝苯地平缓释片可以更有效地控制血压，两组血压下降幅度的平均血压为4/1 mm Hg，两组各种心脑血管并发症的发生率均无显著差别，但硝苯地平缓释片组心肌梗死的风险比血管紧张素转化酶抑制剂组高出31%，但因研究样本量较小，差别未达到统计学显著性（P=0.47）。
    NICS-EH试验在414名高血压患者中对比尼卡地平缓释片与利尿剂三**，在平均3年随访期间，两组间所有并发症均无显著差别，但事件总数仅为39，试验严重缺乏统计效能。
    在VALUE试验中，441名研究对象是在东亚国家入选的高血压患者，有研究提示在这组小样本的亚组患者中，缬沙坦能够更有效地预防心脑血管并发症的发生。但非常遗憾的是，尽管 VALUE试验已在2004年发表，但截至目前，仍未系统地发表该亚组的结果，包括二组患者的基线情况，随访期间的用药情况，血压水平等。

    结论与建议    与其它种类的降压药物相比，钙离子通道阻断剂在东亚人群中的降压较强，在单药常用治疗剂量对比时，24小时动态血压的差别约为5/4 mm Hg，通过降压药物联合治疗，差别缩小，但即便在平均3年以上的长期随访中，与其他种类的降压药物相比，如血管紧张素转化酶抑制剂、血管紧张素受体阻断剂等相比，仍会保持平均2/1 mm Hg以上的显著差别。
    根据多种器官结构与功能测量指标研究的结果，与其它种类的降压药物相比，特别是肾素系统抑制药物，如血管紧张素转化酶抑制剂、血管紧张素受体阻断剂等，钙离子通道阻断剂有相似的器官保护作用，但研究的样本量小，随访时间短，尚不足以得到可靠结论。另外，尽管许多靶器官的结构与功能检测指标都有预后价值，但药物治疗干预后的变化，不论是预防进展，还是逆转病变，是否有预防心脑血管并发症的意义，仍需要进一步探讨，因此，任何此类研究的结果，特别是小样本研究，只能作为大样本临床结局研究的假设，而不能直接作为预防心脑血管并发症的结论。
    亚洲国家***完成的以临床结局为研究目标的临床试验较少。钙离子通道阻断剂中，与欧美国家相似，仅氨氯地平进行了较大样本、较长时间的随机对照研究。但结合以前所进行的安慰剂对照的临床试验，欧美国家所进行的类似临床试验，以及现有的少量临床试验研究，结果显示，钙离子通道阻断剂可以在有效控制血压的情况下，更有效地预防心脑血管并发症，特别是脑卒中与冠状动脉痉挛。这一结果对东亚地区的心脑血管疾病预防尤其具有重要意义。在东亚地区，脑卒中是高血压患者的主要并发症，而冠状动脉痉挛不仅常见，而且可能是许多急性冠心病事件发生的重要原因。
    根据血压、靶器官以及心脑血管并发症等三个层面的临床试验证据，钙离子通道阻断剂应考虑在亚洲尤其东亚高血压患者中优先选择使用，以便更有效地控制血压，提高高血压的控制率；更有效地保护靶器官；预防心脑血管并发症，特别是脑卒中与冠状动脉痉挛所导致的各种严重冠心病事件等。

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