抗病毒是慢乙肝治疗的重要突破

c****u

在中华医学会2006版《慢性乙型肝炎防止指南》中指出的慢乙肝治疗的总体目标是：“最大限度地长期抑制或者消除HBV，减轻肝细胞炎症坏死及肝纤维化，延缓和阻止疾病进展，减少和防止肝脏失代偿、肝硬化、肝细胞癌及其并发症的发生，从而提高生活质量和延长生活时间。” 指南制定的总体目标是十分切合实际的科学的提法，因为迄今为止HBV抗病毒治疗能够在一定程度上抑制病毒**，促使肝病缓解。指南发布之后，包括笔者所在单位的医生认真学习，根据指南意见积极对慢乙肝患者进行抗病毒治疗，取得了可喜的结果。但是公认的有效药物诸如干扰素和各种核苷（酸）类似物，在临床实践中并未能象人们厚望的那样能够解决所有问题。HBeAg甚至HBsAg血清转换不等于治愈乙型肝炎，急性乙型肝炎恢复期HBsAg转阴者中，有55%左右的患者血清中长期存在HBV DNA，有报告急性肝炎后30年肝内仍有病毒基因组。HBsAg阳性慢性肝炎自发性或经抗病毒治疗HBsAg阴转的患者中，28%～94%血清和肝内存在HBV DNA，此种情况不仅见于慢性肝病患者，也见于无肝损害证据的献血者，此种HBsAg阴性血清具有感染性，可引起输血后肝炎和母婴传播，肝硬化患者接受肝移植后可再感染，感染者器官供体可引起受体感染，输入黑猩猩可引起肝炎。HBsAg已阴转而HBV DNA仍呈阳性的原因包括：病毒变异；病毒整合后表面基因重排或病毒表达蛋白的抗原性改变；HBsAg检测技术不够灵敏；抗原隐藏于HBsAg复合物中；病毒整合入肝组织中；外源性因素如酒精、合并丙型肝炎病毒感染等，干扰HBV抗原的表达。

原有肝硬化的病人治疗后尽管出现生化学和病毒学应答，仍可并发门脉高压等并发症。有学者发现在对照组与干扰素治疗组之间，或HBeAg阴转或未阴转之间，肝硬化并发症的发生率无差异。即使在HBsAg-HBsAb血清转换者，如果因化疗或器官移植引起免疫抑制，HBV可再激活，肝外组织(淋巴结)和肝细胞外(胆管细胞)储池内HBV仍存在。

抗HBV治疗的效果尚不满意，不能彻底清除病毒，原因主要包括：

病毒因素：HBV在血清中的半衰期约24小时，每天从肝中释放的病毒约1千亿，HBV感染肝细胞的半衰期为10～100天。HBV DNA在**过程中，以cccDNA作为**的原始模板，而cccDNA半衰期长，不易自然降解，目前的抗病毒药物对cccDNA均无作用。而一旦停药后，ccc DNA可以作为HBV**模板，重新转录**，成为复发的重要原因。在药物压力下，肝炎病毒如HBV、HCV等均易发生变异，变异病毒常对抗病毒药发生耐药或疗效不好，如HBV前C区和C区启动子变异株感染，干扰素治疗效果差。拉米夫定治疗后的YMDD变异株感染，可发生耐药等。除了肝脏实质细胞之外，HBV还在其它组织如胆管、胰腺、淋巴细胞等处**，而目前的抗病毒治疗对这些部位的HBV无作用；HBV增殖不断利用其结构蛋白质和非结构蛋白质，可逃避人体免疫性干预；HBV在宿主染色体外形成稳定的转录模板，可以适应微环境的细微变化而调节其转录水平。大多数患者在HBsAg清除前往往已有数十年慢性HBV感染史，此种感染引起的肝慢性损害或病毒在肝组织内整合，可能是导致肝硬化和肝癌的主要机制，这些并发症的发生可能与HBV DNA本身无关或很少相关。

宿主因素：患者存在不同程度的免疫耐受，这一群体是指丙氨酸转氨酶正常、HBeAg高滴度，HBV DNA>105拷贝/ml以及肝组织学上有轻度炎症改变的乙型肝炎患者。HBV不能被免疫清除，或药物疗效不佳有利于病毒长期在体内存留及**。对慢性乙型肝炎遗传学的研究表明，可能存在易感性相关的基因和干扰素信号传导系统的缺陷和表达差异。由于产生慢性乙型肝炎免疫耐受的机制尚不清楚，免疫耐受的程度个体差异很大，目前尚无针对免疫耐受的有效的特异性免疫治疗。HBV DNA可与宿主细胞染色体DNA整合，整合后的HBV DNA不易被抗病毒药清除。我国乙肝病例多来自于母婴垂直传播，乙肝患者在年幼时(有些是宫内感染)即已感染上了HBV，感染病毒成为慢性病毒携带者，往往是由于基因和种族特点所决定的，基因和种族特点决定乙肝的易感性，也决定了乙肝的长期性，幼小时感染HBV，机体免疫系统发育不健全，无法识别病毒，HBV逐渐和肝细胞发生整合，机体高度的免疫耐受状态以及HBV脱氧核糖核酸和肝细胞发生的多处基因整合，决定了乙肝治疗的困难性和艰巨性。

对转氨酶正常的慢乙肝，目前尚无有效的抗病毒治疗方法，无论是α干扰素抑或各种核苷类似物，均将转氨酶升高作为治疗的指征，而对于血清转氨酶正常的无症状“携带者”，现有的抗病毒治疗无明显效果，因此一般不将其作为抗病毒治疗对象。但是转氨酶正常不一定代表肝脏组织结构正常，这些病例发生肝硬化和肝癌者不为罕见，已发生肝硬化和肝细胞癌者在病史中不一定有转氨酶升高。目前认为乙肝抗病毒治疗的最佳时机是肝脏炎症出现，转氨酶水平升高之时，可是对于众多乙肝现症感染的患者来说，符合这种情况的人很少。抗病毒治疗的禁忌症较多，许多患者并不能够耐受。

9****8

最后三句。实验实指标不够，可病人的症状体征却比较明显，怎么办？！我想试用干扰，可是碍于指南，只能做罢。理论上既然出现症状，就说明免疫已经激活，可以加上干扰。望指教！

c****u

我是在治疗的患者，不是医生，这个是看到对乙肝患者有意义的帖子我转发的，不过我是在抗病毒治疗，是打的干扰素。