关于文拉法辛降低贝塔受体迅速发挥作用的原理

j****9

关于文拉法辛降低贝塔受体而迅速发挥作用的原理，请大家帮忙解释解释，谢谢！！

p****d

这涉及分子水平的精神药理学，我只能从下面几点试讲才说得清楚，没耐心的可以直接看第四点的总结。
1．为何某些抗抑郁药如SSRI需要3、4周才起效？有什么干扰？（第一种解释）
原因1：5 - H T受体既是突触前自身受体激活后可抑制 5 - H T能神经元的放电活动， 从而减少 5 一H T的合成和释放:。
原因2：5 - H T受体激活又可抑制 N E神经元放电活动 ，这主要是G A B A能神经元上存在 5 一HT 2 受体 激活后可引起抑制性神经递质G A B A的释放， 作用于N E神经元胞体G A B A  受体，从而抑制 N E神经元放电。研究已证实 ， 持续 给予 SSR I s ， 蓝斑核 N E神经元放电持久抑制， 且无法重获放电能力。
以上2点可能都是SSRI起效延迟的原因。所以所以1、加用吲哚洛尔、咪唑克生5 - H T（受体拮抗剂）.2、用所谓5 - H T重摄取抑制及 5 - H T 受体部分激动抗抑郁药 E MD 6 8 8 4 3.或3、5 - H T重摄取抑制及 5 - H T受体拮抗双（奈法唑酮）或4、我们的文拉法辛作用都比单用SSRI来得快。
2．与β受体下调什么关系？抗抑郁到底怎么起效？（第二种解释）
旧理论的失败：传统递质理论认为，抗抑郁药主要通过阻断突触前膜NE和5-HT的再摄取，增高突触后膜受体部位的有效神经递质浓度而起作用， 但此理论加上以上第一点也无法完全解释抗抑郁药临床效应的滞后现象，因为实际上递质浓度的增高是即刻发生的，而抗抑郁作用还是一般需在给药3周后才能奏效。另外有些抗抑郁药如米胺色林并不抑制递质的再摄取 ，而{MOD}虽能抑制递质的再摄取却无抗抑郁作用。
新分子理论：曾经认为β-AR下调是再摄取被阻断后，突触问隙 NE、5一HT浓度增高的反应性变化。但用人成纤维细胞和大鼠胶质瘤细胞 c6做体外实验，都证明抗抑郁药在激动剂不存在的情况下能下调β-AR，且能增加 C6中β一AR的 mRNA表达：这些都表明β-AR下调与 NE再摄取受抑的作用是互相***的。现普遍认为抗抑郁药最总是通过影响细胞内的信号转导，引起神经细胞和突触的适应性变化起作用的。中枢关键是ｃＡＭＰ水平增加。
所以β-受体（β-AR）的密度和敏感性下调不是抗抑郁药的主要作用机理，但可以看作产生抗抑郁作用的常见生化指标之一，后来常用这个指标来筛选抗抑郁新药。 贯叶金丝桃总提物能下调β-AR，临床上用于治疗轻中度抑郁症。
3．ｃＡＭＰ怎么样和抗抑郁药和抗抑郁作用有关？
新型抗抑郁药——ｃＡＭＰ：通过改变胆固醇含量或膜结构，破裂脂质筏和小窝结构，使Ｇ蛋白与膜相关蛋白及细胞骨架成分包括微管蛋白之间的相互作用发生改变，从而易于从脂质筏或小窝中移出到非筏区与ＡＣ耦联，最终导致Ｇ蛋白一ＡＣ耦联加强，ｃＡＭＰ水平增加，从而产生抗抑郁效果。长期使用抗抑郁药后，Ｇ阳重新分布，在细胞膜和细胞浆中都有分布并集中分布在高尔基体，激活与之相邻的ｃＡＭＰ反应元件ｃＡＭＰ的基因转录，使在神经细胞生长和重组中起作用的基因的表达增加　，这个时间与直接受体效应所需要的时间相比，更接近产生临床效应的时间，从而合理解释了抗抑郁药临床效应的滞后现象。
ｃＡＭＰ——抗抑郁作用：被激活的Gs一蛋白再激活细胞膜上的腺苷酸环化酶（AC），催化ATP脱去一个焦磷酸而生成cAMP。生成的 cAMP作为第二信使通过激活PKA（cAMP依赖性蛋白激酶），使靶细胞蛋白磷酸化，从而调节细胞反应，这就是基因水平的调节了，使神经细胞生长因子等细胞内激素运作旺盛，脑细胞正常结构得以正常运作。抗抑郁作用就产生了。
ｃＡＭＰ——β-受体下调的具体机制：β-受体下调本身并不推进抗抑郁作用，而是cAMP的表现，β-受体下调的具体机制可认为是通过 PKC，也可以通过干扰NMDA受体／NO合酶／cGMP通路起作用也有说法抗抑郁药通过开关βAR运输路线，抑制入胞的受体再回至质膜参加再循环利用使可供利用的β-AR数量减少。
4.总结：回到文拉法辛~~~
文拉法辛的独特双通道机制，通过NE和5-HT联合作用，而且弥补了“5 - H T受体激活又可抑制 N E神经元放电活动”的矛盾。使抗抑郁药致Ｇｓ—ＡＣ耦联，促进“Ｇｓ—ＡＣ—ｃＡＭＰ”通路的信号转导，发挥抗抑郁作用路线得以迅速产生。β-受体下调是cAMP水平增高的表象而已。
5-HT受体也是会发现下调现象的。
另外长期用文拉法辛β-受体并不下调，这点与三环类不同。原理并不清楚，但我们可以举另外的例子想象一下，长期交感兴奋，由于类似机制，但确实自发保护作用心脏β-受体也是持续下调的。发生持续的下调，开始是代偿，是好的，接下去却是心室重构。所以长期用文拉法辛β-受体并不下调或许也是它的优势好处。