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恶性腹水的常规治疗
l利尿剂治疗 利尿剂治疗是肝硬化腹水最常用手段，但对恶性腹水一般疗效差，文献报道有效率仅约44%。其是否有效可能与患者血浆肾上腺素/醛固酮水平有关，血浆肾上腺素/醛固酮水平高的患者对利尿剂治疗可能有效，反之，则无效的可能性大。也有人报道血清-腹水白蛋白梯度>11g/L的患者多对利尿剂治疗有效，认为可作为疗效预测指标。利尿剂通常首选安体舒通，或可联用速尿，剂量较常规用量大，建议安体舒通以160mg/d起始，逐渐加量，治疗有效后可以2/3量维持，注意定期监测电解质和尿素。 腹腔穿刺放液，恶性腹水患者出现腹内压升高症状如恶心、呕吐、腹胀、腹痛 呼吸困难或端坐呼吸时可行腹穿放液，约90%患者症状可得到暂时缓解，平均维持10.4天。由于其操作简便、症状缓解快、仍为临床基本治疗手段，但多需反复进行。对腹水量较多、非包裹性腹水、无广泛粘连和巨大肿瘤包块的患者一般采用盲穿，否则在超声引导下穿刺较为安全。反复大量腹穿放液有引起有效循环血量降低、低钠血症、肾功能障碍和低白蛋白血症等并发症的危险。对高危患者可在放液同时采用右旋糖酐或白蛋白静滴扩容。Fischer在腹穿放液、同时静滴5%右旋糖酐，最多放液9L，均未发生严重低血压。腹穿放液偶可引起肺栓塞、肠穿孔和腹膜炎、但发生率极低。 腹腔静脉分流术，腹腔静脉分流术(PVS)于1974年首次用于治疗难治性腹水，以后逐渐应用于恶性腹水的治疗。与腹穿放液相比， PVS不仅可缓解患者症状，同时可避免反复腹穿引起大量蛋白丢失，并可提高伴低蛋白血症患者的血浆蛋白水平。对反复腹穿放液仍不能控制症状的患者，可考虑行PVS，但不适合伴有凝血机制障碍、肝功能衰竭、近期或正合并感染、包裹性腹水、腹膜假性黏液瘤以及血性腹水、腹水蛋白浓度>45g/L的患者.对腹水细胞学阳性或伴有心衰的患者为相对禁忌。对胃肠道来源的患者，因预后极差，也多不主张应用。 腹腔置管引流术，腹腔置管引流术适用于腹穿放液并发严重电解质紊乱或需反复腹穿放液而行PVS有禁忌的患者。该法极少引起电解质紊乱，无癌细胞转移和凝血机制障碍的危险，且引流管不易阻塞。Smith等综合3篇文献报道，结果100%(56/56)患者术后症状均得到缓解，平均有效引流时间52天。但可并发腹腔感染和症状性低血压，发生率分别为38%(21/56)和5%(2/56)。 建议置管后1周内预防性应用抗生素，引流量以每天200ml为宜，引流量每天少于100ml后可考虑拔管。该法无腹膜炎、低血压等严重并发症发生，对姑息性治疗恶性腹水安全、简便、有效。 腹腔内化疗，腹腔内化疗广泛用于围手术期或手术后治疗，也用于恶性腹水治疗。治疗恶性腹水时，腹水量一般要求超过2L。以使药物能得到理想分布，包裹性腹水患者禁忌采用。可用于腹腔内化疗的药物众多，其中包括顺铂、卡铂、5-Fu 、丝裂霉素、噻替派、米托蒽醌、依托泊苷、托泊替康、博来霉素、奥沙利铂及依立替康等,但就哪种药物对哪种肿瘤引起的恶性腹水最为有效以及最适给药剂量、给药间隔均缺乏大样本、随机对照研究。腹腔内化疗可发生药物直接毒性作用引起的发热、腹痛，长期应用可引起肠粘连。有人曾报道23例恶性腹水用噻替派治疗，有5例(22%)患者出现肠梗阻症状，尸检发现有60%(6/10)存在广泛肠粘连。 腹腔内放射性核素治疗，文献报道用放射性核素腹腔内注射治疗恶性腹水的有效率为41%~54%，对卵巢癌引起的恶性腹水可达85%，治疗后有些患者腹水消退，最长可保持6个月而毒副反应较小。因32P组织穿透力强(8mm)，且半衰期长(14天)，临床多被采用,剂量为20mCi。 抗血管内皮生长因子(VEGF)治疗VEGF在肿瘤生长、血管生成和转移中起重要作用。它还能通过提高血管通透性，参与恶性腹水的发生。有人报道应用抗鼠VEGF受体Flk-1单抗、抗VEGF单抗或人可溶性VEGF受体Flk-1(可与内源性VEGF结合)来特异阻断VEGF的生物学作用，均可抑制腹水形成或增长。提示针对VEGF为靶点的治疗可能是治疗恶性腹水的有效途径，但目前尚无临床研究报告。 *基质金属蛋白酶(MMPs)抑制剂，MMPs是一组锌离子依赖的蛋白水解酶，参与细胞外基质蛋白的降解。研究表明， MMPs在肿瘤的浸润和转移中起重要作用，同时由于其能促进血管生成，提高血管通透性。而与恶性腹水的发生密切相关，故抑制MMPs活性可望治疗恶性腹水。Batimastat(BB-94)是一种MMP特异性抑制剂，Parsons 等用该剂治疗9例各种起源的恶性腹水患者(600~1050mg/m2,腹腔内注射)，其中5例(55.6%)体重减轻、腹围减小或腹穿放液频率降低，这5例中3例在生存期间(14~95天)未再需予腹穿放液，1例生存74天，仅行腹穿1次，另1例生存102天，腹穿3次。Beattie等用Batimastat治疗23例恶性腹水，其中16例治疗后4周内不需腹穿放液，5例生存达16周，腹水未生长。7例虽在16周内死亡，但腹水未增多。上述结果提示抑制MMP活性对治疗恶性腹水确有一定疗效，值得进一步研究。 l免疫治疗 –沙培林(OK-432) –干扰素 –肿瘤坏死因子 –白介素-2(IL-2) –短小棒状杆菌 l沙培林(OK-432)
OK-432是一种经热处理的Su 株链球菌制剂。腹腔内注入OK-432 后可迅速使中性粒细胞进入腹腔，随后腹水中的巨噬细胞和T淋巴细胞明显增加，从而杀伤肿瘤细胞及减少腹水产生。
沙培林(OK-432) Torisu等用该制剂治疗134例胃肠源性恶性腹水(10KE，1次/周腹腔注射，疗程6周)，结果有76例腹水完全消退，8例腹水明显减少，腹围减小10cm以上，总有效率达62.7%(84/134)，且患者生存期(平均10.2个月)也较50例对照组(平均3.1个月)显著延长，其中对腹水细胞学检查呈阳性的患者更有效。提示OK-432可能是治疗恶性腹水的有效制剂。 干扰素(INF) INF腹腔注射可提高腹腔内自然杀伤细胞活性，但其对恶性腹水的疗效不甚明确。Sartori等报道用INF-α2b治疗41例恶性腹水，剂量分别为体重≤50kg者6MU、体重>50kg者9MU，1次/4天腹腔注入，共6次，结果腹水完全消退并维持30天者12例，腹水减少超过50%以上者15例，总有效率65.9%，其中对卵巢癌引起的恶性腹水的有效率达75%。 肿瘤坏死因子(TNF) Rath等用重组人TNF-α(rh TNF-α)治疗难治性腹水29例，1次/周腹腔内注射，疗程最长2个月，发现16例腹水完全消退，6例明显减少，4例减少。但Hirte等的研究却未能证实其疗效。他将39例恶性腹水患者随机分为单纯腹穿放液或加rh TNF-α治疗(60μg/m2，1次/周腹腔内注射)两组，结果18例腹穿放液加rh TNF-α治疗的患者无1例腹水完全消退或部分消退。TNF对恶性腹水的治疗作用尚不肯定，有待进一步研究证实。 白介素-2(IL-2) IL-2是T细胞源性淋巴因子，可促进T细胞、自然杀伤细胞和淋巴因子活化的杀伤细胞，并诱导巨噬细胞分泌IFN TNF，而发挥抗肿瘤作用。国内有人应用rhIL-2腹腔内注射(0.5Mu/次)治疗52例恶性腹水，发现可使腹水明显减少，腹水中的红细胞数减少，部分患者腹水中癌细胞转阴。Yamaguchi等报道用OK-432和IL-2治疗结直肠癌引起的恶性腹水16例，单用OK-432治疗11例，82%(9/11)有效(腹水减少，癌细胞转阴)，而用OK-432和IL-2联合治疗5例均有效。 短小棒状杆菌，腹腔内注入短小棒状杆菌可引起纤维性腹膜炎，而包裹肿瘤细胞，减少渗出。有人曾用其治疗乳腺和卵巢癌所致的恶性腹水病人，4例中有3例腹水明显减退。 放射免疫治疗已有应用单克隆抗体单克隆抗体成功治疗恶性腹水的报道。 Buckman等用１３１Ｉ标记的抗粘蛋白单克隆抗体２Ｇ３腹腔内注射治疗由卵巢癌或乳腺癌引起的恶性腹水（化疗耐药）１１例，其中在４例腹腔内给予放射剂量大于５０μＣi的患者中有３例腹水明显消退，且持续６周以上。也有人给５例结肠癌、卵巢癌和腹膜间皮瘤伴腹水的患者腹腔内注射１３１Ｉ标记的单克隆抗体，其中３例治疗后腹水明显消退，随访４个月，无需再腹穿放液或利尿治疗。 奥曲肽奥曲肽是一种人工合成的生长抑素类似物，临床常用于食管胃底静脉曲张破裂出血、急性胰腺炎、顽固性腹泻及肠瘘等的治疗。最近有人用奥曲肽治疗３例转移性腺癌伴腹水的患者，其中２例腹水明显减少，不需要再腹穿放液。目前认为，奥曲肽也可作为恶性腹水姑息性治疗的有效药物。 小 结 恶性腹水是晚期癌症的临床表现，对大多数患者而言，缓解腹水引起的症状是其治疗的主要目标。 目前，临床采用的治疗方法颇多，其中包括利尿、腹穿放液、全身或腹腔内化疗以及腹腔静脉分流、腹腔置管持续引流等，但缺乏大样本、随机、对照研究，总体疗效有限，各有优缺点。 近年来采用的免疫治疗或针对恶性腹水发生机制的分子靶向治疗如ＶＥＧＦ、ＭＭＰs抑制剂可能为其治疗带来新的选择。 联合治疗如腹穿放液＋腹腔内化疗＋免疫治疗不仅可能提高疗效，提高生活质量，而且有望延长患者生存期。 | 
发表于 2011-4-13 16:46
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