伏魔记——抗菌素简史

疏**月

几年前，由史蒂芬斯皮尔伯格导演，汤姆克鲁斯主演的科幻电影《世界大战》在全世界上映。影片中描述的故事大致如下：外星人入侵地球，用其先进的科技及犀利的***把地球人打得落花流水，就在地球人一筹莫展的时候，却发现所有外星人都停止进攻了，于是人类一探究竟，才发现原来外星人由于对地球的病原微生物没有免疫能力，所以在短短的时间内就全部都病死了！

由此可见，微生物对生物的威胁，才是最为巨大的。而事实上，人类在过去漫长的岁月里，主要都是依靠自身的免疫力来对抗强悍的微生物魔鬼，所以在很长的一段时间里，始终处于下风。以至于在“忆昔开元全盛日，小邑犹藏万家室”的开元盛唐，人们的平均寿命也才27岁。

可悲的是，人们甚至不知道究竟是什么样的魔鬼，夺去了那么多人的生命。就这样，几千年过去了……事情终于有了转机，1673年，一个叫做列文.虎克的荷兰人，第一次用他自己发明的，叫做显微镜的东西，看见了干枯木片里的细胞空壳，由于死去的细胞失去了细胞核及细胞器，在显微镜下如同一间间小小的空房子，所以虎克将它们命名为“cell(小室)”。自此，一个庞大芜杂的微生物世界展现在人类面前，人们终于知道，在肉眼看不到的微观世界里，还有那么多奇怪的小东西。然而这些小东西究竟是如何生存的，究竟有哪些特点，在当时列文虎克年代的显微镜下，要搞清楚还十分困难。

这就是悲哀的地方——连魔鬼的特性都不知道，甚至，不知道它们是魔鬼。尽管虎克活到91岁，一生当中用显微镜观察了无数的生物，但是对于它们的生活特性仍然不是很清楚，倒是发现了它们的运动特性。情有可原，因为虎克时代的显微镜能力有限。由于虎克的贡献，人们把他尊为微生物学的鼻祖。此后的两百多年，人们对微生物的研究没有丝毫进展，战争的感染、鼠疫、霍乱……每天都在夺走数以千计人的生命。

200年后，一位伟大的科学家出现了，他就是法国的著名微生物学家——巴斯德。巴斯德通过一系列创造性的研究工作，终于让人们认识到微生物与人类有着密切的关系，并且会导致许多严重的疾病，当时把这些疾病命名为“微粒子病”。当时一家著名葡萄酒厂的葡萄酒经常莫名其妙的变酸，酒厂老板几近崩溃，于是向巴斯德求援。巴斯德发现在酒里有一种微小的生物能让酒变酸，给予适宜的温度还会大量繁殖，用不太高的温度加热后就能杀死，于是发明了至今仍在使用的——巴氏消毒法。

可以说，这是人类和细菌作战的第一个回合。自此以后，巴斯德开始主张传染病是由微生物引起的。正因为微生物能够通过身体接触、唾液或粪便散布，便可以从病人传播给健康的人而使人生病。这种观点后来被许多医生的观察和治病经验证实了。其中德国医生科赫和他的老师贡献最大。为此德国聘请巴斯德担任波恩大学教授并授予他名誉学位，可是，这时普法战争已经爆发，法国大败，热爱祖国的巴斯德拒绝了德国给他的荣誉。1873年，巴斯德当选为法国医学科学院的院士，虽然他不是医生，连行医的资格都没有，但历史已经证明，巴斯德是最伟大的“医生”。

此后巴斯德一直致力于对抗微生物的研究，那时还没有抗微生物的制剂，但巴斯德发现，当人体感染某种细菌而患病并康复之后，血清里的某些成分能够抑制甚至杀灭同种细菌。自此巴斯德开创了人类同微生物感染性疾病斗争的先河，他的巴氏消毒法，减毒活疫苗挽救了成千上万人的生命，甚至还用减毒的狂犬病血清拯救了一个叫做梅斯特的狂犬病患者。巴斯德对人类的贡献，将永远为世人所铭记。

然而遗憾的是，直到1895年巴斯德逝世，都没有真正的一种抗菌药物，能够对抗细菌，以至于在第一次世界大战中，由于伤口感染而死亡的人数越来越多。转机出现在1932年，一个叫做多马克的人发现了一种叫做磺胺的染料，不但能够把布料染红，而且还能杀死小鼠体内的链球菌，于是他把这种药物命名为“百浪多息（prontosil）”。然而吊诡的是，多马克当时把百浪多息作为一种染料申请了专利，而非药物！看样子，伟大的人有时也有脑残的时候。直到3年后的1935年他才公布了百浪多息的抗菌效果，并分离出了百浪多息的活性成分——无色的磺胺。由于磺胺的发现，让许多遭受细菌感染，尤其是链球菌感染的人重拾了生命。“猩红热”不再是不治之症。“猩红热”在当时是一种绝症，鲁迅先生在1924年的小说《兄弟》里，曾描述了自己兄弟“疑似”猩红热的那种恐慌。自此，人类抗击细菌的第一把利剑——磺胺诞生。磺胺在体内能分解出磺胺基因---对氨基苯磺酰胺(简称磺胺)。磺胺与细菌生长所需要的对氨基苯甲酸在化学结构上十分相似,被细菌吸收而又不起养料作用,细菌就不得不死去。此时距离列文虎克发“cell”的时间整整过去了262年——两个半世纪！

就在多马克的磺胺拯救大量生命的时候，早在百浪多息发现前3年，也就是1929年，一个伟大的微生物学家发现了青霉素，他就是弗莱明（Fleming）。而后的历史证明，他的发现即将改变世界，并开创了抗生素时代。弗莱明发现在其他细菌的培养皿里出现了一种新的细菌——青霉菌，并分泌出一种不明物质溶解周围细菌，经过大量的实验，弗莱明发现这种物质有强大的抗菌作用，于是将之命名为“青霉素”。由于它能与细菌细胞膜上的青霉素结合蛋白(PBP)结合而妨碍细菌细胞壁黏肽的合成，使之不能交联而造成细胞壁的缺损，致使细菌细胞壁破裂而死亡。

然而从1929年发现，到1939年提纯，再到1941年用于第一例病人并成功，青霉素的推广经历了比磺胺更为曲折的过程。弗莱明也因此获得诺贝尔生物学奖。至此，“百浪多息”时代势微，以青霉素为主的β内酰胺类抗生素开始登上历史舞台，从此人类与细菌展开了势均力敌且波澜壮阔的斗争。先后出现了长效的磺胺类药物如磺胺嘧啶（SD）、磺胺甲基异恶唑（SMZ）、周效磺胺（SDM）等。20世纪40~50年代，先后筛选出链霉素、四环素、氯霉素、红霉素、卡那霉素、万古霉素……呋喃类、异烟肼等亦用于临床。先进***的问世，让人类的寿命得到大幅度的提升。

可是，自古以来，都是“道高一尺，魔高一丈。”细菌早在第一个抗生素产生之时，就开始进化出耐药的性能。每当抗生素进步一点，细菌的耐药性就会加倍的进步，并通过质粒传给自己的子二代。随着一代一代的繁衍，目前的细菌具备了四大耐药机制：1、产生耐药酶和钝化酶——破坏抗生素。2、改变药物的作用靶位——使抗生素失去结合位点从而变成垃圾。3、细菌细胞膜渗透性改变——关闭抗生素进入体内的大门。4、细菌主动外排系统（Efflux pump system）——将抗生素“吐”出体外。

于是为了对抗细菌的耐药特性，人类又将主要研究方向对准了细菌的产酶机制：1959年Batchelor等提纯青霉素母核6—APA获得成功，大批的半合成耐酶青霉素问世，他们中的绝大多数种类一直使用至今。1961年Abraham提纯头孢菌素母核7—ACA成功。60年代，氨基糖苷类抗生素中的庆大霉素、妥布霉素问世，磷霉素问世……70年代，第一、第二代头孢菌素迅速发展，并出现广谱强效酰脲类青霉素类，同时甲硝唑被应用于抗厌氧菌的感染。80年代，第三代头孢菌素类迅速发展、非典型β内酰胺类（如单环类β内酰胺酶抑制剂、青霉烯类、头孢烯类等）相继上市，氟喹诺酮类药物的新品种也大量问世。90年代，第四代头孢菌素开始上市……

这自然是一件好事，但也蕴藏着巨大的危机。由于抗菌药物的升级和抗生素的滥用，一个又一个的***从帕朵拉的魔盒里放了出来：1961年，MRSA（耐甲氧西林的葡萄球菌属）菌属被发现；1976年，军团菌被发现；1987年，VRE（耐万古霉素的肠球菌）被发现，人类最后一根救命稻草，万古霉素对其无效；1992年，MRSA的孪生兄弟，社区获得性MRSA被发现；2010年，印度发现的“NDM-1”超级细菌被发现，除了替甲环素对其有效外，所有抗生素对其无效。遗憾的是，替甲环素（老虎素）目前还没有大量生产。

不知道，在与魔鬼的赛跑中，人类能有几成胜算。但是希望，在这场没有硝烟的战争中，作为医务工作者的我们，能够尽一份微薄之力。

仅以此文纪念那些在抗微生物战争中，为人类做出杰出贡献的人们……

永***会

“仅以此文纪念那些在抗微生物战争中，为人类做出杰出贡献的人们……” ，哈，谨以此文警示乱用抗生素的人们！谨以此文祈祷不会再有“绿水青山枉自多，华佗无奈小虫何！千村薜荔人遗矢，万户萧疏鬼唱歌”！

c****8

对于尊重生命，过幸福的生活，是永不止息的

w****h

谢谢楼主的分享，受教了~
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