胃肠间质瘤治疗现状(转）

老*驼

伴随1998年胃肠间质瘤（GIST）的特征性标志c-kit的出现，以及伊马替尼、舒尼替尼等分子靶向药物的相继问世，GIST的治疗进入了分子靶向治疗时代。大量的临床研究结果为GIST的治疗提供了循证医学依据，同时国内外学者对GIST治疗亦达成了多项共识。尽管如此，由于东西方人群在种族、身高和体重等方面的差异，能否采用相同药物剂量治疗GIST一直存在争议。本文将结合国内外文献资料，就东西方国家在GIST分子靶向治疗方面的共识与争议进行初步探讨。　
　　未来，无论是探寻适合东方人群的GIST治疗指南，还是GIST原发与继发耐药机制、根据基因突变指导个体化治疗、GIST的三线与四线治疗选择等系列难题，均有待全球肿瘤工作者共同努力去加以攻克。　
　　[size=+0]GIST发病率与基因突变　
　　东西方国家的GIST发病率相似，总体均呈上升趋势　
　　2005年由尼尔森（Nilsson）报告的瑞典GIST发病率（14.5例/百万人）目前被广泛引用。其他西方国家包括美国、西班牙、荷兰、冰岛等近年来报告的发病率为6.8～12.7例/百万人，来自中国**与香港的GIST发病率则分别为13.7例/百万人和16.8～19.6例/百万人，但中国尚无全国发病率的统计资料，目前估计每年新发病例数为2万～3万例。上述数据显示，东西方国家的发病率类似，总体均呈上升趋势。但更多学者认为，GIST发病率的升高可能与人们对其的认知逐渐提高且更多患者得到准确诊断有关，而非真正的发病率的提高。　
　　东西方国家的GIST基因突变频率与类型分布类似　
　　C-kit基因与PDGFRA基因突变不仅是GIST发病的主要机制，还可预测分子靶向药物治疗晚期GIST的疗效。　
　　2002年研究者报告的西方GIST总体基因突变率为87.4%，其中外显子11、9的突变率分别为67.5%和11%。我国沈琳教授检测200余例中国GIST患者的基因突变结果与上述报道类似，总体突变率为89.9%。结合韩国2004年与中国**2008年报道的小样本检测结果可知，东方国家GIST患者外显子9突变率略低，而野生型发生率略高。　
　　东西方国家GIST的基因突变类型是否真正存在差异尚有待于进一步确认，但在全球范围内确定统一的基因突变状态检测方法与标准是必要的。　
　　[size=+0]舒尼替尼治疗GIST　
　　舒尼替尼二线治疗GIST可改善生存，但东西方不良反应差异较大　
　　2006年，在《柳叶刀》杂志（Lancet）发表的舒尼替尼二线治疗晚期GISTⅢ期随机对照研究中，舒尼替尼治疗组疾病进展时间（TTP）较安慰剂组显著延长（27.3周对6.4周），同时OS期达到73.9周。但在不良反应方面，舒尼替尼在东方国家GIST患者的治疗中有所差异。　
　　在西方研究中，舒尼替尼组乏力、手足综合征的发生率分别为34%和13%，而在一组日本GIST患者接受舒尼替尼治疗的Ⅰ/Ⅱ期研究中，乏力与手足综合征的发生率高达67%和86%。　
　　一项舒尼替尼治疗晚期肾癌的研究比较了亚裔与非亚裔患者的不良反应，其中乏力、手足综合征与黏膜炎的发生率分别为45%对37%、51%对23%、47%对26%。国内舒尼替尼Ⅳ期临床研究已完成入组，但尚无正式数据报告。笔者总结了本中心接受舒尼替尼治疗的39例患者的不良反应，发现乏力、手足综合征的发生率分别为41%和71.9%。上述数据显示，舒尼替尼治疗东方国家GIST患者的不良反应发生率高于西方患者，其中以乏力、手足综合征为主要表现。　
　　目前尚无舒尼替尼在不同种族GIST患者中的药代动力学分析，关于不良反应的差异与种族、身高、体重是否存在相关性尚无最终定论。但是，在国内重新进行舒尼替尼Ⅰ/Ⅱ期临床研究，将对探索中国GIST患者接受舒尼替尼治疗的适合剂量具有重要意义。　
　　舒尼替尼间歇给药仍是目前推荐的标准给药方式　
　　舒尼替尼50 mg/d（服药4周，间歇2周）是治疗晚期GIST的推荐给药方式。乔治（George）在2008年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上报告，舒尼替尼间歇给药造成药物暴露的不稳定性显著高于持续给药方式，同时舒尼替尼37.5 mg/d持续给药治疗晚期GIST获得了迄今为止非同期对照的最长中位OS期（107周）。但是，持续给药能否替代传统间歇给药方式尚须随机对照研究证实。　
　　[size=+0]伊马替尼治疗GIST　
　　伊马替尼400 mg/d作为一线标准治疗无争议　
　　自2000年以来，伊马替尼被广泛用于晚期GIST的一线治疗。B2222、EORTC-　
　　62005、US0033等研究证实，伊马替尼400 mg/d一线治疗晚期GIST可显著改善生存，而增加剂量并未提高疗效或改善生存。因此，美国**综合癌症网络（NCCN）、欧洲肿瘤内科学会（ESMO）与中国的GIST治疗指南均推荐伊马替尼400 mg/d作为晚期GIST的一线标准治疗，但对外显子9突变者的一线治疗应予大剂量伊马替尼。目前，尼罗替尼与伊马替尼一线治疗晚期GIST的对照研究正在进行，其能否替代伊马替尼成为新的一线治疗药物值得关注。　
　　我国患者400 mg/d失败后应加量至600 mg/d　
　　EORTC62005、US0033研究证实，伊马替尼400 mg/d治疗失败后加量至800 mg/d可使约1/3患者获得进一步的肿瘤控制，不良反应可耐受。两项研究中加量后患者的无进展生存（PFS）期分别为11.3周和5个月。　
　　由于东方患者在身高、体重方面与西方患者存在差异，其能否耐受伊马替尼800 mg/d存在争议。　
　　沈琳教授在2010年ASCO胃肠道肿瘤会议上报告了伊马替尼增加剂量治疗中国晚期GIST的研究。结果显示，伊马替尼400 mg/d治疗失败后增加剂量至600 mg/d，患者PFS为17周，与西方两项研究结果类似；但600 mg/d治疗失败加量至800 mg/d，患者不能再次获益，同时由于严重乏力、水肿、胃肠道反应，患者耐受性较差。　
　　因此，我国的GIST治疗指南建议，GIST患者在伊马替尼400 mg/d治疗失败后，应优先增加剂量至600 mg/d。　
　　伊马替尼辅助治疗可改善中高复发风险者RFS　
　　2007年，Z9001研究对肿瘤长径>3 cm的GIST患者在肿瘤完整切除术后给予伊马替尼辅助治疗1年，其术后1年无复发生存（RFS）率获显著改善（98%对83%）。同年，詹文华教授在ASCO会议上报告了伊马替尼辅助治疗中高度复发风险者的多中心研究结果，1年RFS率为96.08%。NCCN指南与ESMO指南均推荐对中高度复发风险者术后予伊马替尼辅助治疗1年，但同时指出，高复发风险者的辅助治疗时间尚未得到最终确认。　
　　沈琳教授在2009年ASCO年会上报告，对中高复发风险者术后予伊马替尼辅助治疗3年，可改善1年、2年RFS率，提示延长辅助治疗时间可进一步改善生存。　
　　中国GIST治疗指南推荐，高复发风险者术后接受伊马替尼辅助治疗时限至少为2年，中复发风险者为1年。目前正进行的SSGXⅧ研究（辅助治疗1年和3年）与ACOSOG扩大研究（辅助治疗2年与5年）将有助于进一步确认辅助治疗的适合时限。

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