如和正确使用华法林

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如何正确使用华法林  
药名：华法林 别名：苄丙酮香豆素钠　 丙酮香豆素钠　
功用：本品是香豆素类抗凝剂的一种，在体内有对抗维生素K的作用。
是香豆素类抗凝剂的一种，在体内有对抗维生作用，主要用于防止血栓栓塞性疾病。

副作用：服用过量易引起出血。
禁忌症：有血小板减少史或过敏史者，发生出血或有严重出血倾向的连续性凝血障碍者，手术引起的器官损  伤性出血，急性细菌性心内膜炎者，外伤性脑血管出血者及孕妇禁用。肝、肾功能衰竭者，较严重的高血压者，有胃肠道溃疡或其他组织损伤出血者，视网膜血管病变者，以及脑、脊髓手术期间使用时慎用。
   正常情况下，人体的凝血系统和抗凝系统保持平衡，可有效预防血栓形成或出血事件发生。而当某些人患有某些疾病时，血液在心脏或血管内就易凝结形成血栓，导致血管阻塞。这时，就需要服用抗凝药物来预防血栓事件发生。
   华法林就是一种抗凝药物，它通过抑制肝细胞中凝血因子的合成，对抗有凝血功能的维生素K的作用，降低凝血酶诱导的血小板聚集反应，从而起到抗凝作用。华法林口服吸收完全，起效和作用时间可以预测，已在临床上作为主要的口服抗凝药物。但是，老百姓对华法林的认识并不完全，总的说来，存在4个方面的疑问。
1.华法林不得不用吗？

   孙老伯患有房颤，医生给他开了华法林。谁知，他听说“服用华法林要抽血监测，否则有出血的危险”，想到自己大多数时候都比较正常，只是偶尔有不适，何必非要服用这种药呢？医生给他解释了很久，也没能说服他。数月后，他突然腹痛、发热，家里人还以为是吃坏了肚子，没有引起注意。等到孙老伯出现昏迷、呼吸急促，才被送到医院，检查发现原是肠系膜上动脉栓塞所致的肠坏死。虽经手术治疗，切除了大部分小肠，但因就诊太晚、年老体弱导致多脏器衰竭，最终未能挽回生命。
   在日常生活中，像孙老伯这样的例子可真不少，他们因为对“必须使用华法林”存在疑虑，而造成了严重的后果。华法林对正常人来说，没有使用的必要，但对患有某些疾病的人来说，它却真的是不得不用。

   心脏瓣膜置换术后　心脏瓣膜发生病变的患者在手术换瓣后，尤其换的是机械瓣时，应永久口服抗凝药物治疗。生物瓣发生血栓栓塞的可能性明显小于机械瓣,一般术后抗凝3个月即可。

   房颤　房颤是心房纤颤的简称，房颤患者心房内易形成血栓并极易脱落游走，常可导致腿、脑、内脏血管阻塞，发生小腿或肠管坏死。此类患者应长期服用华法林。是香豆素类抗凝剂的一种，在体内有对抗维生

   肺血栓栓塞症  深静脉血栓和肺动脉栓塞统称肺血栓栓塞症，是一种疾病的两个阶段。发生深静脉血栓后，如不积极治疗，极易发生肺动脉栓塞，严重者可威胁生命。因此，对曾有血栓栓塞病的患者及有术后血栓并发症的危险者，可作预防性用药。
   心肌梗死溶栓患者心肌梗死患者溶栓后需要长期抗凝，保持血管通畅。

   中风高危患者 需口服预防中风等血栓栓塞性疾病。

2.出血，无法避免吗？
   老李因冠脉狭窄放了支架，出院时医生交待要坚持服用华法林半年，门诊定时检测凝血指标以调整用药，不然支架容易堵塞。老李觉得只要坚持吃华法林就万无一失，就天天按照医生出院时开的量吃药。3个月后老李刷牙时发现牙齿总是出血，之后身上出现了小淤点和淤斑，慢慢地淤点淤斑逐渐增多。再过一个星期老李发现小便颜色是红的，拉出的大便象柏油一样。最后是直接拉鲜血，被送去急诊。医生一查，原来是华法林过量导致的出血。经医生积极抢救后，老李的命是保住了，但是抢救过程中，因为用到止血药，最后老李的支架也堵住了。出血成了使用华法林的“心腹大患”，难道它真的无法避免吗？
预防出血第一招：监测INR
   华法林可以防止血栓形成，但过度抑制凝血因子合成，又会导致出血性疾病。因此，如果把抗凝血药物控制在一个合理的剂量，就能达到既可以预防血管内的血栓形成，又不会发生自发性出血的效果。要做到这一点，就需要进行准确的监测，这是目前防止因过量服用华法林导致出血，最有效的办法。
   INR即国际标准化比值, 是标准化了的凝血酶原时间。临床发现，是否有抗凝效果，是否会出血，都可以通过INR值的大小来判断。如果INR值太高，会导致出血；INR太低，则抗凝效果不好，只有当INR保持在2～2.5之间，才可以既充分发挥华法林的作用，又不会引起出血。
   随着服用华法林时间的延长，即使剂量不增加，INR的值也会有所变化。通过监测INR的值是否在2～2.5之间，就可以调整华法林的用量，如果高于这个值，就减少华法林的量；如果低于这个值，就增加华法林的量。目前有些医院以固定小剂量不监测INR的方法使用华法林，这种方法不应该提倡，而且有实验表明，这种方法不仅不安全，而且效果不好。

   使用华法林时，不要同时应用与华法林合用后可增强抗凝作用、引起出血倾向的药物，包括化学性药物和中药。

●20种化学性药物如何正确使用华法林  
   抗生素或抗菌药品：氯霉素，大剂量青霉素，第2、3代头孢菌素类抗生素，阿奇霉素、克拉霉素、罗红霉素、红霉素，环丙沙星、加替沙星、左氧氟沙星、莫西沙星和诺氟沙星等喹诺酮类抗菌药，磺胺类药品，甲硝唑，某些氨基糖苷类抗生素如庆大霉素。
调血脂药：氯贝丁酯即安妥明、他汀类调脂药。
降压药：二氮嗪。
口服降糖药：甲磺丁脲、苯乙双胍。
抗酸药：西咪替丁、甲氰咪呱。
抗组胺药：苯海拉明。
催眠药：水合氯醛。
抗忧郁药：丙米嗪。
前列腺素合成酶抑制剂：消炎痛、甲灭酸、氯灭酸。
解热镇痛药：对乙酰胺基酚、扑热息痛、退热净、醋氨酚、泰诺林、百服咛、必理通。
非甾体解热镇痛药：水杨酸盐、阿司匹林、保泰松、依托度酸、羟布宗、甲氯酚那酸、吲哚美辛。
预防心绞痛药：苯碘达隆。
抗痛风药：丙磺舒、磺吡酮、别嘌呤醇。
利尿药：依他尼酸。
抗心律失常药：奎尼丁、胺碘酮、丙吡胺。
抗疟药：奎宁。
抗精神药：氯丙嗪。
抗凝血药：肝素。
抗甲状腺素药：丙硫氧嘧啶。
●中药和中成药
   相对于报导较多的化学药品，有关中药与华法林相互作用的报导和认识比较缺乏，这方面的研究成为热点，目前国内外都有学者在研究，已形成的比较明确的信息有：
   丹参  丹参可以降低血小板聚集功能。动物实验表明，丹参制剂与华法林合用，可减少华法林的清除，增加国际标准化比值(INR)，因此，二者不宜合用。
   银杏叶、大蒜  银杏叶、大蒜有抗凝活性，可抑制血小板聚集，增加出血量，延长出血时间，故禁止与华法林等抗凝药或抗血小板药同用，以免出现出血反应。
   人参  人参有抗凝活性，可抑制血小板聚集，并在体内改变华法林浓度，所以服用含人参的中药时，抗凝药华法林要适当减量。
   没药  没药可抑制血小板聚集，服用华法林时应避免使用。
丙酮香豆素钠　  
钩藤、生姜、甘草  可抑制血小板活性，服用华法林时应避免使用含这些中药的制剂。
猫爪草  因猫爪草会引起紫斑，不可与华法林同服。
绿茶  绿茶有抗凝活性，可抑制血小板聚集及血栓素形成，服用华法林时应少喝绿茶。
金丝桃  金丝桃也可降低华法林的作用。
含有乙醇的中成药  此外，含有乙醇的中成药如风湿骨痛药、国公酒等，不宜与华法林同用。乙醇是肝药酶诱导剂，会降低华法林的药效。
   由于中药成分比较复杂，在目前缺乏明确资料的情况下，建议医师不要给需要服用华法林的患者合用活血化淤类中药。如果必须合用，应建议患者严密监测INR值，及时调整华法林的用量。另外，患者就医时必须提醒医生自己长期服用华法林或其他药品，以便医生在选用其他化学药或中药时避开容易发生相互作用的药物。

3.INR监测麻烦吗

   一位家住上海崇明的患者,去年春节做了下肢动脉旁路术,术后恢复很好,口服华法林和阿司匹林抗凝,INR调整到2.0后出院,出院后坚持口服华法林和阿司匹林,然而他因术后下肢缺血症状完全缓解,又嫌INR监测麻烦，并没有到医院复查。手术10个月后,患者突然出现下肢疼痛,复查提示下肢旁路血管已经闭塞，只有再次手术。INR监测真的这样麻烦吗？
监测INR虽然必须到医院抽血检查，但只要熟悉了监测规律，并不是很麻烦。

● INR监测规律
使用前监测1次；服用第3天监测1次；服药第7天监测1次；然后改为每周监测1次，直到第4周；1个月后，改为每月检查1次INR，坚持5个月。

● 根据INR，调整华法林剂量
   中国人华法林的初始剂量建议为2.5～3.0毫克，每日1次，目标INR依病情而定，一般为2.0～3.0，大于75岁的老年人和出血的高危患者，目标INR可以调低至1.6～2.5。
   在口服华法林前应常规监测INR，在服药第3天再次监测INR，如果此时INR在1.5以下, 每天应增加1/4片，如果INR与基础水平变化不大，每天可以增加1/2片，如果INR未达标但在1.5以上,可以暂时不增加剂量,等待第7天INR测定的结果。在INR达到目标值并稳定后(连续两次在治疗的目标范围内)，就每4周检查1次INR。如果遇到某次INR过高或过低，应根据INR值和华法林剂量调整情况确定下次观察INR的时间。最后将华法林稳定在某一个量。

● 家中监测INR，暂不现实丙酮香豆素钠　
   目前INR检测设备复杂昂贵，不可能做到像血压表、血糖仪一样普及到家庭，再者INR的检测也需要更专业的技能，并非人人可以掌握。因此，家中监测INR目前还不能做到。
  
4.服用华法林时，不能吃蔬菜吗

   这种说法不完全对，虽然富含维生素K或能干扰维生素K的合成，影响抗凝血药物、抗纤溶药物和抗血小板药物作用的食物，均可影响华法林的疗效，但这并不意味着患者需彻底避免食用这些食物，而是需要在维持饮食相对平衡的前提下，注意适当减少摄入富含维生素K的食物（成人的维生素K每日摄取量为65～80微克），更不必过于限制维生素K含量低的蔬菜的摄入（例如洋葱具纤溶活性，1天不应超过60克）。毕竟蔬菜、水果可以提供其他营养成分，对整个机体的健康是必要的。
   富含维生素K的食物有酸奶酪、猪肝、蛋黄、稞麦、豆类、胡萝卜、西红柿、红花油、大豆油、鱼肝油、海藻类、西兰花、青椒、大蒜、生姜、花菜、绿叶蔬菜（菠菜、油菜、紫花苜蓿、生菜、包心菜）及梨、苹果、桃、桔子等。绿叶蔬菜富含维生素K，每100克蔬菜中维生素K含量为：菠菜380毫克，深绿叶生菜315毫克，包心菜145毫克。

   其实，除了注意避免过多摄取富含维生素K的食物外，也要在生活保健中注意方法。一些人滥用抗菌素和“排毒洗肠”保健法，破坏肠道菌群平衡（例如，有广谱抗菌特性的喹诺酮类抗生素在杀灭致病微生物的同时，也使产生维生素K及凝血因子的肠道有益菌群减少，造成凝血时间延长），容易造成维生素K的缺乏，这些人如果使用华法林，也容易导致出血。

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认识和正确使用华法林
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近年来，随着生活水平的提高，心血管病的发病率逐年升高，需要服用华法林的人也随之增多。认识和正确使用华法林是其关键。
      为什么用华法林？
　　大部分血管的狭窄性疾病与血液的高凝状态有关。血液凝集形成血栓后，固定在局部导致该处的血管堵塞或狭窄，脱落则造成远处血管栓塞，共同结果是血栓后面的血管血流减少甚至消失，轻者组织缺血（如心绞痛），重者发生坏死（如心肌梗死、脑中风）。华法林的作用就是改变血液的高凝状态，防止血栓形成。长期口服华法林能预防中风、心梗、静脉血栓等血栓栓塞性疾病。
　　华法林为什么能抗凝？
　　维生素K是肝脏制造凝血因子的原料，华法林能竞争性对抗维生素K的作用，抑制肝细胞中凝血因子的合成，还能降低凝血酶诱导的血小板聚集反应，因而具有抗凝和抗血小板聚集功能。服药后一般半天后起效，1～2天达抗凝高峰，维持3～6天。
　　哪些人应该服用华法林？
　　华法林的主要作用是抗凝，适用于那些需要长期持续抗凝的患者，包括以下几类：
　　心肌梗死行溶栓或支架治疗患者，需要长期抗凝保持血管通畅者。
　　房颤病人，需要长期抗凝防止心房内血栓形成。
　　瓣膜病变病人或者瓣膜手术后患者，防止瓣膜上血栓形成。
　　深静脉血栓形成患者溶栓治疗后，需要长期抗凝防止再次出现血栓。
　　脑梗塞患者治疗，预防用药最常见的不良反应是出血。
　　正常剂量的华法林能抗凝，过量了就容易导致各种出血。出血可发生在任何部位，特别是泌尿和消化道，如发生在脑内，结果是灾难性的。最早期、最常见的表现是早晨刷牙时出现牙龈出血。出血一旦发生，就不得不减量、停用华法林，有时甚至使用止血药。华法林过量导致的后果，远不是出血本身造成的，而是抗凝不能继续引起的，冠脉、颈动脉、脑内的动脉都可能再次发生堵塞。比较少见的不良反应有恶心、呕吐、腹泻、瘙痒性皮疹、过敏反应及皮肤坏死。一次大剂量口服时尤其危险。
　　如何监测、调整药物的剂量？
　　长期口服华法林时，必须定期监测，不断调整。监测的指标主要是INR（国际标准化比值）。治疗时一般要求INR为2.0～3.0。INR过低，没有充分发挥抗凝的效果，需要加量。INR过高，则有出血的风险，需要减量。因为服用华法林需5～7日后疗效才可稳定，因此一般要求两周内要每周测两次INR，直到INR调整满意，之后可每个月查一次。查INR对设备的要求不高，一般医疗单位都能检测。
　　调整用量需精准。为了达到理想的抗凝力度，经常会调整至一天口服一片半、一片加1/3，甚至一片加1/4；而华法林的剂量和INR的比值不是正比关系。这时，准确的分片就非常重要，如果本来每天只要一片加1/3，而这1/3分得较大，实际上接近半片，长期服用，就可能过量，导致出血。


    华法林(warfarin)自20世纪40年代问世以来，因其不可替代性，一直广泛应用于临床预防血栓栓塞性疾病，以及高危患者预防急性心梗、脑卒中、再梗死等。华法林价格便宜，生物利用度高，口服抗栓效果确实，主要在胃肠道吸收、肝脏代谢，并且通过干扰体内维生素K的循环而发挥作用。但是，由于影响因素众多和个体差异，每个患者安全用药的有效剂量因人而异。故为确保抗栓治疗有效性和患者的安全，患者应了解干扰华法林药效的疾病、药物及食物，注意自己的健康状态、合并用药情况以及饮食结构，还需要对凝血指标“国际标准化比值(英文缩写为INR)”进行监测。一般来讲，INR的正常值范围是０．８－１．２　，如果由于各种病因，在INR正常值范围内病人可能或已经发生了血栓栓塞性疾病，就需要服用华法令发挥栓作用，使INR由正常值达到能发挥抗栓作用的目标值。国人INR的目标值是2-3，INR低于2，不能发挥有效抗栓作用，INR高于3，则出血事件增加。华法令除可能过敏和过量时易出血外，无其他副作用，病情需要时监测INR在目标值范围内长期服用是安全的。
    华法林治疗的安全性和有效性主要依赖于国际标准化比值是否保持在治疗范围的目标值内，哪些情况以及哪些药物或食物会加强或减弱华法令的作用？如何确保INR在目标之内，达到医生的要求呢？
    患有某些疾病的病人，如：发热、甲状腺功能亢进、维生素K缺乏或肝功能不全，因为各种合成或代谢的原因，使得华法林的抗凝作用增强，使INR高于目标值。孕期妇女接受华法林治疗可导致胎儿严重的骨骼发育异常。另外，华法林的清除率随服药患者的年龄增长而呈现下降的趋势，对于老年患者可能会出现药效增强的现象，也导致INR增高。

    华法林通过消化道迅速吸收，患者服用液状石蜡或硫糖铝、考来烯胺等，能减少胃肠道对维生素K的吸收，使得华法林的抗栓作用增强，促使INR增高。另外，能够通过其它途径增强华法林抗栓作用的药物还有百余种，包括：解热镇痛抗炎药（如：阿司匹林、萘丁美酮、吲哚美辛、对乙酰胺基酚等）、***（如：水合氯醛）、降脂药（如：非诺贝特、辛伐他汀等）抗菌药（如：二、三代头孢、磺胺类药物、喹诺酮类药物、阿奇霉素等）、抗痛风药（如：别嘌呤）、抗酸药（如：雷尼替丁、奥美拉唑）、抗抑郁药（如：帕罗西汀）、抗心律失常药（如：胺碘酮）、抗病毒药、抗肿瘤药（如：环磷酰胺、甲氨蝶呤、阿霉素等）、抗寄生虫药（如：奎宁、左旋咪唑）、激素类药（如：甲状腺素、替勃龙、他莫昔芬等）、内分泌类药物（如：丙硫氧嘧啶、格列苯脲等）、抗痨药（如：异烟肼）、抗癫痫药（如：丙戊酸钠）、镇痛药（如：***）等等。还有少数肝酶诱导剂，如：苯**、卡马西平、利福平等，使华法林的代谢增加，从而抗栓作用减弱，INR会减低。

    中药成分可通过协同或拮抗机制对华法林的抗栓作用产生影响。丹参可降低华法林的清除率，使华法林的抗栓作用增强。当归与华法林协同，黄连、黄柏的有效成分是小檗碱，都可增强其抗栓作用。人参和西洋参的主要活性成分都是多种人参皂甙，华法林与二者之一同服时，其血浓度和INR值均出现显著下降，减低其抗栓作用。圣约翰草可使华法林的清除率增加，INR值下降。因此两者合用时需增加华法林的剂量[2]。

食物也是与华法林相互作用影响其抗栓作用的另一重要元素。含有水杨酸盐、香豆素等抗血小板活性物质的天然药物和食物，如：当归根、茴香、阿魏、芹菜、洋甘菊、甘草芸香以及菠萝、丁香、洋葱和郁金香等，与华法林合用，均可使INR增加，使华法林作用增强。大蒜、姜和银杏可抑制血小板聚集，与华法林合用，增加出血危险。芒果汁可使INR值升高。番木瓜蛋白酶与华法林合用可使INR增高，抗栓作用增强。鳄梨、豆奶、海藻等通过不同途径，可减弱华法林的抗栓作用。另外，长期摄入大量富含维生素K的食物，都会减弱华法林的作用。含有维生素K的食物有动物肝脏、酸奶酪、蛋黄、大豆油、鱼肝油、海藻类、绿叶蔬菜、豆奶、绿茶等，尤以扁豆、绿茶、海藻、菠菜内含量高。相反，维生素E则可增强华法林的抗栓作用。

    一些不良嗜好对于口服华法林患者的抗栓效果也会有影响。有研究指出：偶尔饮酒增加直肠出血的风险；过量饮酒则可使华法林疗效降低，必须摄取更多药物以达到预期疗效；突然停止饮酒，INR迅速升高，出血风险增加。还有报道称，香烟含有多种组分，对华法林起诱导或抑制作用，使INR值升高或下降，因此吸烟对华法林抗凝作用的影响因人而异。

    综上所述，由于很多药物和食物都可以影响华法林的药效，长期接受口服华法林进行抗凝治疗的患者在治疗过程中，应尽量减少合用药种类，并注意饮食结构。此类患者对饮食中维生素K的变化非常敏感，应注意避免长期大量摄入富含维生素K的食物。不过，禁忌饮食摄入维生素K是没有必要的，重要的是保持稳定的膳食结构。

    口服华法林所致脑出血的发生率非常低，出血事件与INR增高及年龄增高有关，75岁以上老年患者出血发生率稍有增加。对于血栓高危患者，应综合评估服药后获益（减少栓塞）和风险（严重出血）的比例，应当清楚的是，血栓栓塞和出血事件（脑出血除外）的重要性并不相同，轻、中度出血对患者造成的伤害总体上小于血栓栓塞。

    华法林需要的剂量存在较大的种族差异，亚洲人的平均剂量为3mg。对华法林天然耐药的患者为达到理想的抗栓效应，通常需要应用常规剂量的5～20倍。为了达到理想的抗凝效果，并最大限度地降低出血的可能性，患者应定期至医院进行监测化验INR ，根据医生嘱托调整用药。如需新增或停用某种药物，或生活饮食习惯发生改变时，都应增加监测INR的次数，及时调整华法林的给药剂量或是调整生活习惯，以避免不必要的出血或血栓形成，达到令人满意的抗凝效果。