结直肠类癌手术方法的选择

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类癌起源于具有胺前体摄取和脱羧作用（amine precursor uptake and decarboxylation，APUD)的神经内分泌细胞。它可发生于全身多个系统，但最常见的是胃肠道。Modlin报道胃肠道类癌占所有类癌患者的66.9％，其中直肠占13.7%且近年发病率有增高趋势，结肠占7.8%，阑尾占12.2％[1]。但很难看到有关结直肠类癌治疗的大宗报道，结直肠类癌尤其是直肠类癌的治疗一直缺乏统一的标准。为此，回顾和总结结直肠类癌的外科治疗有一定的临床意义。我科1993年1月至2007年11月共收治结直肠类癌患者121例，现报告如下。
    1  临床资料
    1.1  一般资料  男性71例,女性50例,年龄16～76岁,平均49.3±13.0岁，所有患者由病理诊断证实。
    1.2  临床表现及诊断  大多数患者无特异性症状,病情发展缓慢,病程2 d 至10年,平均16个月。其中腹痛不适33例（27.3％）,便血24例（19.8％），大便习惯改变12例（9.9％）,便秘12例（9.9％），**不适7例（5.8％）, 腹泻6例（5.0％），**肿块脱出1例（0.8％）, 其余26例无特殊不适于体检时发现（21.5％）。所有患者无类癌综合征表现。除6例阑尾类癌外，其余患者均由结肠镜活检确诊。
    1.3  肿瘤部位  121例患者中，2例同时多原发，其中1例为结肠脾曲与降乙交界同时多原发类癌伴脾转移，肿瘤大小分别为9 cm×8 cm×8 cm和5 cm×4 cm×4 cm，脾脏呈结节样，失去正常形态，并腹腔淋巴结转移；1例直肠多发类癌，2个肿瘤分别2 cm×2 cm×1 cm和1 cm×1 cm×1 cm。其余均为单发，分别位于阑尾6例,盲肠1例，升结肠1例，乙状结肠1例，直肠110例。直肠类癌中距肛缘平均距离5.9 cm（4～13 cm），72％直肠指诊可触及。
    1.4  手术方法  根据肿瘤部位、大小、浸润深度、病理学结果等，按照一定的标准施行个性化治疗。直径<1 cm的直肠类癌行肠镜下局部切除，距肛缘较近者也可经肛切除；直径在1～2 cm之间的直肠中下段类癌行经**局部切除术；直径>1 cm的直肠上段类癌行根治术；直径>2 cm者行直肠前切除或腹会阴联合切除术；结肠类癌直径<1.5 cm考虑结肠镜下切除；阑尾类癌直径<1 cm行单纯阑尾切除，阑尾基底部类癌行回盲部切除术，直径>2 cm者行右半结肠切除术。特殊的、病变侵犯肠壁肌层、病理学或影像学提示淋巴结转移者行根治术；已发生临近或远处转移者行姑息性切除；广泛转移者无手术指征。按照这样的标准采用电子结肠镜下切除60例，经**手术局部切除41例（其中10例为肠镜下切除后经肛切除），直肠前切除10例（其中2例为肠镜下切除后加做前切除术），阑尾切除4例，右半结肠切除3例，左半结肠联合脾切除1例，乙状结肠切除1例，单纯剖腹探查1例。
    2  结  果
    2.1  发病趋势  我科1993～2007年收治结直肠类癌患者数量逐渐增多，其中直肠类癌患者尤为突出（每3年收治直肠类癌患者数量见图1所示）。
    图1
    2.2  生存与预后  寿命表法和Cox检验进行生存分析，采用SPSS13.0软件包,P<0.05认为存在统计学差异。随访时间最短3个月,最长14年，中位随访时间44个月，随访率90.9％，定期复查，包括结肠镜检查，体格检查及相关影像学检查等。全组患者1、3、5年累计生存率分别为98.1％，89.3％和83.5％，111例直肠类癌1、3、5年累计生存率为99.0％，92.0％和85.6％。
    2.2.1  预后与肿瘤大小、浸润深度、淋巴结转移  按照肿瘤大小将111例直肠类癌分组研究，最大径<2 cm组5年生存率为96.7%,最大径≥2 cm组5年生存率为44.2% ,cox检验两者有显著差别(P<0.001)；按照浸润深度分组：局限于黏膜下层组五年生存率为100%（83/83）,侵犯肌层组为86.0%（18/21） ,超过肌层组为14.3％（1/7），三者有显著差别(P<0.001)。121例患者肿瘤最大径<2 cm组的肌层浸润率为20.0%(20/100),最大径≥2 cm组的肌层浸润率为85.7%(18/21) ,两者差别有统计学意义(连续性校正χ2=31.8,P<0.001)（见表1）。
    将表1中最大径≥2 cm、浸润肌层及以外的18例患者按照有无淋巴结转移分成2组，2组的5年生存率分别为75.0％和30.0％，两者差别有统计学意义(χ2=5.2,P<0.05)。表1  肿瘤大小与肌层浸润的关系
    2.2.2  预后与肿瘤部位关系  121例结直肠类癌患者中直肠111例，阑尾6例，结肠4例，5年累计生存率分别为85.6％，83.3％和50.0％。
    2.2.3  预后与手术方式的关系  直肠类癌经电子结肠镜下切除60例，1例20个月后复发再次肠镜下切除后3年健在，1例3年后死于肿瘤复发，其余58例无瘤生存；经**手术局部切除41例（其中10例为肠镜下切除后经肛切除，只有2例术后病理见肿瘤残余），5例死亡，其中1例肿瘤最大径2 cm，术前肝脏转移，行姑息性经肛切除，死于术后42个月，1例术后1年发生左肺转移，死于术后18个月，余3例因局部复发死亡，分别存活30、72和84个月，失访8例；直肠前切除10例，死亡4例，1例术后2年肿瘤复发致肛管大出血死亡，1例术后6个月盆腔内复发，9个月后死亡，另2例死于肝转移，生存期分别为48和59个月，失访2例，3种术式的5年累计生存率分别为97.0％，92.9％和20.5％，组间存在显著差异（P<0.001）；阑尾切除4例，1例失访其余均健在；右半结肠切除3例，1例因肝转移死于术后30个月，另2例健在；左半结肠联合脾切除1例，此例结肠脾曲及降乙交界多原发类癌伴脾转移，1年后死于腹腔广泛转移；乙状结肠切除1例，健在；单纯剖腹探查1例，16岁女性，阑尾类癌腹腔广泛转移，于术后3个月死亡。发生淋巴结转移10例，肝转移4例，肺转移1例，脾转移1例，腹腔广泛转移2例，预后差，仅4例存活。全组死于类癌者生存期3～84个月,中位生存期30个月。
    2.3  免疫组化  术后免疫组化标记提示：神经特异性烯醇化酶(neuron specific enolase，NSE)阳性率88.9％（40/45），假阴性率11.1％（5/45）；嗜铬素A(ChromograninA，CgA)阳性率66.0％（33/50），假阴性率34.0％（17/50）；胃泌素(gastrin,Gas)阳性率19.1％（9/47），Gas阳性的9例中有3例患者肿瘤≥2 cm,侵犯至肌层和浆膜层各1例。
    3  讨  论
    过去以为结直肠类癌罕见，但近年来随着结肠镜的广泛应用以及人们对该病认识的提高，临床诊断病例显著增加[2]，有关文献报道直肠类癌占类癌总数的百分比由20世纪70年代的9.4%升至90年代的18.5% [1]，我科收治患者也明显增加。
    3.1  预后因素分析
    3.1.1  肿瘤大小与浸润深度  肿瘤大小一直被认为是结直肠类癌预后的最危险因素，其次为浸润深度。Mani等人1994年曾分析了200例直肠类癌患者，并认为肿瘤大小和浸润深度是最重要的两个指标。最大径<1 cm的类癌转移率<2%,而在1～1.9 cm之间和>2 cm的转移率分别为10%～15%和60%～80%[3]。Douglas等人收集了70例直肠类癌资料，以肿瘤大小、浸润深度、淋巴管浸润及分裂速度为参数，进行危险分级及评分。他们分析各因素与预后关系，肿瘤大小<2 cm中4.5％复发，无死亡病例，而≥2 cm中36％复发，46％死亡；限于黏膜下层者5年无瘤存活和带病存活率均明显高于超过固有肌层者，且肿瘤大小与浸润深度两者相关，我们也得出一致的结果；分裂速度<2/50和≥2/50倍视野两组中，5年无瘤存活分别为95％和57％（P＝0.003）；所有远处转移中都发生了淋巴管浸润，而无转移者只有18％受累，且淋巴管浸润与5年无瘤存活和带病存活率降低30％有关。他们认为综合4种参数较任何单一因素评估准确，并建议采用此评分方法来评价预后[4]（评分方法见表2）。我们因缺少分裂速度这一指标未按此方法进行评分。
    国内王铭河等对43例直肠类癌患者进行了分析，结果最大径<2 cm者5年生存率为100%,最大径>2 cm组5年生存率为43% ,两者有显著差别；未浸润肌层组5年生存率为100%,浸润肌层组5年生存率为50%,两者有显著差别，并认为肿瘤大小与浸润深度有相关性[5]，与我们的结果一致。表2  直肠类癌危险分层评分注：低危：0分；中危：1～2分；高危：≥3分
    普通肠镜很难正确判断直肠类癌的真正大小及有无肌层和淋巴血管的浸润，目前确定浸润深度最有效的方法是超声内镜检查(endoscopic ultrasonography，EUS) [6]，周平红等对126例表面黏膜正常的隆起性病灶分析，结肠镜检查疑为黏膜下肿瘤，内镜超声清楚显示肠壁和肿瘤的各层结构，其中25例病理结果证实的直肠类癌与EUS诊断完全相符[7]。直肠腔内B超简便易行，也有类似于EUS的作用，对术前判断类癌的浸润深度及手术方式的选择有帮助。
    3.1.2  淋巴结与远处转移  发生淋巴结或远处转移已属晚期，但肝转移者应尽量争取手术切除转移瘤，可减轻患者痛苦，延长生存期，但多数患者往往转移严重无法手术，本组仅对1例脾转移进行了脾切除。淋巴结转移10例，肝转移4例，肺转移1例，脾转移1例，腹腔广泛转移2例，预后差，仅4例存活，中位生存时间32个月。
    3.1.3  发病部位  结肠类癌预后因素与直肠类癌相似，但其转移率高达60％，而直肠类癌仅为18％，可能与早期无明显症状和解剖部位的差异有关[8]。阑尾类癌可有阑尾炎的症状，但无明确的早期诊断依据和恶性征象，确诊往往依靠术后病理检查。文献报道结直肠类癌的5年生存率总的为67.2％，其中直肠为88.3％，结肠61.8％，阑尾为71.0％[1]，我们的结果与之基本一致。
   3.2  免疫组化  近年来结直肠类癌的免疫组化研究成为了热点，类癌的组织学特征为良好分化的内分泌肿瘤，其胞核相对均一，具有粗糙成群的染色体,但有时难与腺癌相区别,确诊往往需要结合免疫组化染色结果,NSE、CgA阳性可证明类癌的神经内分泌分化来源，是常用检测项目。而Gas作为始动因子与肿瘤细胞膜上的胃泌素受体结合，可能通过细胞内第二信使的介导调节癌基因的表达，最终导致细胞的增殖[9]。我们推断,Gas阳性与类癌恶变有关,可能对判断预后有一定价值,有待进一步探讨。
    3.3  术式选择  外科手术是胃肠道类癌最有效的治疗手段，结直肠尤其是直肠类癌的手术方式选择及手术范围，关系到保肛问题，一直存在争议，缺乏统一标准。以往在直肠类癌治疗上，直径≥2.0 cm者行肿瘤根治性切除术，而直径<2.0 cm者由于很少发生转移，一般认为局部切除是充足的[3]。但近年文献报道单单用直肠类癌肿瘤的大小来决定手术方式和判断预后是不严密的，其危险因素还包括浸润肠壁深度及有无转移等。肿瘤病理特征支持的攻击性行为包括DNA倍性，固有肌层浸润，血管或淋巴浸润，周围神经损害和黏蛋白生产，更快的分裂速度也是恶性征象[4]。
    直肠类癌经电子结肠镜下切除60例，1例20个月后复发再次肠镜下切除后健在，1例3年后死于肿瘤复发，此2例患者肿瘤最大径均为2 cm，在手术前后的临床资料上无任何恶性征象，因此对此类患者应提高警惕，肠镜下切除较危险，应采用根治术以防肿瘤复发。经**局部切除41例，10例为肠镜下切除后经肛切除，只有2例术后病理见肿瘤残余，其中1例肿瘤最大径1 cm，用PSD热活检钳钳除后经肛手术发现残留0.5 cm肿瘤，另1例最大径2 cm，行EMR后因基底有残余而行经肛手术，2例患者预后良好。我们推断，PSD热活检钳对类癌的治疗风险大，不如EMR，而采用EMR对2 cm左右的类癌进行切除也存在较大风险。直肠前切除10例，5年累计生存率低，仅为20.5％，可能是因为多数患者术前已处于进展期，手术保护作用小。可以看出，晚期病例，有远处脏器转移者，预后差，行经腹根治术，创伤大，疗效差。相关文献报道肿瘤直径超过2 cm的直肠类癌即使行根治性手术,5年生存率也不超过25%[10]。
    我们认为直肠类癌的治疗应综合各种因素进行个体化治疗，（1）直径<1 cm可行肠镜下局部切除或局部黏膜切除术（endoscopic mucosal resection，EMR）,包括肿瘤周围正常黏膜和黏膜下层。我科近5年开展了EMR治疗结直肠类癌，于肿块周围黏膜下分几点注入生理盐水后，抬起肿块，同时可观察是否“抬举征阳性”，肿块对肌层有无浸润，无浸润者用针刀作半环行或环行切开黏膜层，分离周边组织显露肿块，并用IT刀做黏膜下剥离，然后再用圈套器圈除肿块。曾报道36例结肠镜诊治的结直肠类癌患者，5年生存率达100％，认为EMR是治疗肿瘤较小、无肌层浸润及淋巴结转移者安全可靠的方法[11]。(2)直径在1～2 cm 之间的直肠中下段类癌行经**局部切除术, 术中行冰冻病理组织活检以防肿瘤组织残余，根据病理结果, 如侵犯肌层及浆膜层应行根治性手术。(3)直径>1 cm的直肠上段类癌，应行根治术以免二次手术。（4）病变直径>2 cm者多为恶性, 故应行直肠前切除或腹会阴联合切除术。
    结肠和阑尾类癌患者少，结肠类癌由于早期无明显症状，发现时往往已属晚期。Stinner认为，对于直径1～2 cm的结肠类癌行标准的半结肠切除术是明智的选择[12]。我们认为肿瘤直径小于1.5 cm的结肠类癌可考虑结肠镜下电灼摘除或EMR，同时应取少量基底组织，如发现有类癌组织残余或已浸润肌层，应按早期结肠癌手术原则处理，对这类患者也可采用腹腔镜手术治疗。对于阑尾类癌,应根据肿瘤大小、部位、浸润深度及有无转移确定切除范围[13]。我们认为如直径<1 cm可行单纯阑尾切除，阑尾基底部类癌行回盲部切除术，直径>2 cm者行右半结肠切除术。阑尾切除术后病理为类癌者应视肿瘤大小、阑尾系膜淋巴转移等因素具体考虑,如系膜淋巴有侵犯,或残端有病灶残留,应再次手术行右半结肠切除术。本组阑尾类癌6例，按此原则手术，除1例术前已腹腔广泛转移，死于术后3个月，其余预后良好。
    综合我们的资料及相关文献的报道，肿瘤大小、浸润肠壁深度及有无淋巴结或远处转移是影响结直肠类癌患者预后的危险因素，且肿瘤大小与浸润深度有关。手术方式的选择应综合各种因素考虑，施行“量体裁衣”式的个体化治疗。术后定期行结肠镜检查是结直肠类癌的最佳随访手段，应在术后3个月、6个月、1年、2年的较长一段时间内随访[11]。
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