心肌淀粉样变性

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心肌淀粉样变性

系统性淀粉样变性被定义为纤维状蛋白团块在细胞外沉积。19世纪，病理学家Virchow首次描述了该胞外物质，并因其类似于淀粉而命名为淀粉样变性。150年后，目前已知至少有23种不同的蛋白可形成淀粉样纤维，均可特异性地结合刚果红染料。系统性淀粉样变性有5种主要的临床类型：AL型(轻链蛋白)、AA型(炎症性)、ATTR型(家族性)、β2微球蛋白(透析相关)和老年性淀粉样变性。据认为，淀粉样蛋白沉积在早老性痴呆等其他疾病中也很重要。

虽然淀粉样蛋白前体各不相同，但均可形成β片层结构多肽组成的不溶性纤维团块。这一发现引出了淀粉样蛋白源自蛋白错误折叠的假说。蛋白折叠是一个复杂的过程，多肽链依据热力学定律通过链间和链内的相互作用呈现出高度有序的结构。理论上，错误折叠成β片层的纤维可有多种类型。转甲状腺蛋白内的单氨基酸置换可能足以改变折叠性质，从而形成遗传性淀粉样变性中的淀粉样纤维。自发性转甲状腺蛋白的错误折叠可能发生于老年淀粉样变性的成熟阶段。AL型和AA型淀粉样变性可能会产生大量轻链或淀粉样蛋白A的淀粉样变。天然蛋白和错误折叠蛋白之间的平衡可能同时受pH值、温度、蛋白水解和细胞外葡糖氨基聚糖的调节。纤维的存在似乎也会加速蛋白向纤维的进一步聚集。这种晶核生成过程让人想起传染性海绵状脑病所提的发病机制，即一种错误折叠的朊蛋白促进了其他蛋白单体的异常折叠。目前尚不清楚淀粉样纤维是如何引起器官的功能障碍和病变。所提出的机制包括多细胞结构紊乱、抗纤维炎症反应以及直接的细胞毒性。器官特异性纤维沉积的病因同样有待阐明。

系统性淀粉样变性5种主要的类型在临床症状和体征有许多相同之处，但在风险因素和发病机制方面各有不同。AL型淀粉样变性的基本病变为克隆浆细胞性恶液质所引起的淀粉样免疫球蛋白血清浓度的升高，通常为免疫球蛋白的κ或λ轻链。尽管AL型淀粉样变性几乎可累及所有器官，但肾脏和心脏受累最为常见。该型常出现蛋白尿，多在肾病范围内。通常有自主或周围神经病，出现双侧腕管综合征则是诊断的一个重要线索。AL型淀粉样变性临床上其他常见的体征包括肝肿大、血管脆化以及舌肥大。与之相反，AA型淀粉样变性患者通常有肾、肝、脾肿大，而心脏却极少累及。淀粉样A蛋白是该型的基本蛋白，在骨髓炎、结核和自身免疫性疾病等慢性炎症状态下表达增高。家族性淀粉样变性(ATTR)是转甲状腺蛋白基因突变所致。患者通常在中年时期发生神经和心肌的病变。器官受累存在异质性，根据潜在的遗传变异而互有差别。β2微球蛋白相关性淀粉样变性仅发生于终末期肾病患者。该蛋白是主要组织相容性复合体I类分子(MHC-I)的正常成分，经肾脏清除，在肾小球滤过减少的患者中出现蓄积。该疾病通常累及肌肉骨骼系统和神经系统。Β2微球蛋白相关性淀粉样变性的发病率似乎随血液透析膜的变化而减少。老年性淀粉样变性也是由转甲状腺蛋白组成。尽管部分患者存在点突变(如家族性淀粉样变性)，但其他患者的转甲状腺蛋白基因均无异常。后者如何形成纤维团块尚不清楚。老年性淀粉样变性通常有心脏病变。事实上，这种病被称为老年心脏淀粉样变性。

活检标本中检出刚果红双折射的纤维即可诊断为淀粉样变性。如果临床高度疑似，合理的步骤是首先对腹部脂肪垫进行活检，因为它在绝大多数患者中均为阳性。脂肪垫活检对ATTR型和老年淀粉样变性的检出率较低。炎症性淀粉样变性通常于诊断出潜在疾病之后被发现。由于在所有受累器官中均可发现这种纤维，因此可在不同组织中取材。一旦发现有淀粉样纤维，则可采用免疫组织化学染色技术鉴定其成分蛋白。对于AL型淀粉样变性**，血清和尿蛋白电泳均可作为有效的辅助检查手段，此外，血清等电聚焦可用于区分转甲状腺蛋白的变异体。家族性淀粉样变性应采用基因检测，因为该病是一种常染色体显性遗传性疾病，其预后可因具体突变类型的不同而有所不同。

系统性淀粉样变性的治疗包括对器官功能障碍的支持治疗，以及如有可能逆转潜在病程。化疗和(或)造血干细胞移植可通过消除潜在浆细胞性恶液质来治疗AL型淀粉样变性。AA型淀粉样变性的治疗则围绕治疗潜在炎症性疾病展开。由于大多数转甲状腺球蛋白均在肝脏合成，肝移植可阻止家族性淀粉样变性的疾病进展。反之，上述病例的老年淀粉样变性则以支持治疗为主。目前，靶向结合淀粉样蛋白或阻断纤维形成的小分子物质正在开发当中。

尽管心肌病可在任何系统性淀粉样变性出现，但心脏的病变通常发生于AL、ATTR和老年淀粉样变性。心肌肥厚较为常见，尸检中受累心脏的平均质量大于500 g。由于心脏淀粉样变性是一种浸润性疾病，因此通常会出现心肌肥厚和限制性血流动力学表现。心电图的典型表现为低电压，此外，通常可见传导异常和心律失常。超声心动图示心室肥厚伴内部小室、心脏舒张功能障碍以及心肌特征性的颗粒状外观。同位素锝可与淀粉样团块结合，因此放射性核素显像是一种有用的辅助检查技术。心脏淀粉样变性通常不可逆转，也是心力衰竭治疗的重点。当潜在病程不可逆转时，确诊后患者的平均存活时间仅1年左右。

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