急性冠脉综合征抗凝、抗血小板治疗的进展

王*磊

抗凝、抗血小板治疗是急性冠脉综合征（ACS）的重要治疗措施，近年来，随着对ACS的发病机制、诊断措施、治疗研究的进展，新型抗凝、抗血小板药物层出不穷，大规模的临床试验评价了它们的疗效和安全性。2009年国际心血管大型会议公布了大量关于抗凝、抗血小板药物的临床试验结果，为我们带来了许多新的信息。
1　新型抗血小板药物崭露头角
对氯吡格雷抵抗问题的日益重视使我们将注意力转移到新型抗血小板药物的研发中。普拉格雷（Prasugrel）和替格雷洛（Ticagrelor）是近年来新研制出的ADP P2Y12受体拮抗剂，研究数据显示，二者的抗血小板作用均强于氯吡格雷。目前这两种新型抗血小板药物正在进行大规模、前瞻、随机临床试验的研究。
TRITON-TIMI 38比较了普拉格雷和氯吡格雷在ACS患者PCI治疗中的疗效和安全性。研究入选13 608例拟行PCI术的中危至高危ACS患者，受试者服用普拉格雷（60 mg负荷剂量，10 mg维持剂量）或氯吡格雷（300 mg负荷剂量，75
mg维持剂量），随访6～15个月。结果显示，普拉格雷组患者的缺血事件发生率显著低于氯吡格雷组，包括支架内血栓，但是普拉格雷组患者的出血风险要高于氯吡格雷组。
TRITON-TIMI 38研究同时针对接受PCI治疗的ACS患者应用普拉格雷或者氯吡格雷治疗的医药花费进行了比较。结果表明两组之间住院费用基本持平（氯吡格雷组 $ 19 752，普拉格雷组 $ 19 740），再次住院费用氯吡格雷组稍高( $ 4 982 ：$ 4 465)。与氯吡格雷相比，普拉格雷组每0.102年的预期寿命受益要节约 $ 221。分析结果表明，就效价比而言，无论是亚急性期还是长期的治疗，普拉格雷都优于氯吡格雷。
最新公布的3期临床试验——PLATO研究进一步比较了替格雷洛与氯吡格雷在ACS中的疗效和安全性。研究共入选了43个国家的18 624例 STE ACS 和 NSTE ACS 患者。所有患者被随机分为两种长期抗血小板治疗方案：替格雷洛（90mg，2次/日）或氯吡格雷（75mg/d）。随访6～12个月。结果显示替格雷洛与氯吡格雷相比，一年的初级终点事件（心血管死亡、MI和卒中）发生率降低16％，全因死亡率降低19％，同时替格雷洛组肯定的支架内血栓发生率较氯吡格雷组低，且大出血的发生率没有显著增加。研究还发现，替格雷洛降低心血管事件的益处在早期就可以显现，并且随着时间延长而递增。
替格雷洛是第一个在所有ACS患者中都能降低心血管死亡的抗血小板药物。重要的是在ACS患者中，替格雷洛与氯吡格雷相比不仅显著减少心血管死亡，而且不增加大出血的发生率。这一点说明替格雷洛在ACS的治疗中要比普拉格雷更有优势。从以上研究中不难看出，新型抗血小板药物—替格雷洛和普拉格雷不仅疗效肯定，且效价比也优于氯吡格雷，因此，它们为今后抗血小板药物提供了更好的选择。

2　双倍剂量氯吡格雷获益更大
临床上，对氯吡格雷抵抗的患者建议增加负荷量及维持量进行克服。2005年ACC公布的ARMYDA-2试验结果显示：氯吡格雷的负荷剂量加倍（600mg）可使接受PCI术的NSTEACS患者死亡、心梗和TVR的发生率明显降低，但出血发生率没有增加。
在2009年TCT会议上公布的CURRENT-STEMI研究进一步探讨了增加氯吡格雷负荷量及维持量的疗效和安全性。此研究中氯吡格雷双倍剂量组先予以氯吡格雷负荷量600mg，然后每天150mg，持续7天后改为常规剂量每天75mg；标准剂量组先予以氯吡格雷负荷量300mg，随后每天75mg。术后30天的结果发现双倍剂量组较对照组在心梗或支架内血栓联合终点方面可降低30％的相对风险，但两组患者在主要和严重出血事件方面并没有显著差异。研究认为早期负荷剂量并不是造成此结果的原因，而和随后氯吡格雷高维持量有关。
CURRENT-STEMI研究的意义在于氯吡格雷双倍剂量应用7天的方法较常规剂量可以在每1000例STEMI接受PCI术的患者中预防12例心肌梗死或支架内血栓，而且不显著增加主要出血和严重出血事件发生率。此项研究结果可帮助改进PCI处理STEMI患者中的治疗策略，其中氯吡格雷双倍剂量服用7天是变化的核心。

3　质子泵抑制剂与氯吡格雷联用安全
2009年初《加拿大医学会杂志》和《美国医学会杂志》（JAMA）发表的两项大型观察性研究显示，氯吡格雷联用质子泵抑制剂（PPI）可增加患者再梗和再次入院的危险。根据这两项研究FDA建议，当患者服用氯吡格雷时，临床医师应重新评价应用PPI的必要性。然而，随后的TRITON-TIMI 38研究结果显示联用氯吡格雷和PPI，其不良事件的发生率相似。2009年TCT公布的COGENT研究再次证实：氯吡格雷与PPI之间没有不良的心血管相互作用。
COGENT是关于服用阿司匹林和氯吡格雷患者同时使用奥美拉唑的前瞻、随机、安慰剂对照的研究。结果显示，在心血管性死亡和心肌梗死的终点事件方面两组间没有显著差异。胃肠道联合终点事件（胃肠道出血、胃溃疡和穿孔）的发生在奥美拉唑组显著降低。
TRITON-TIMI 38和COGENT的研究结果又否定了年初发表的研究结果，使我们对氯吡格雷与PPI的联用又回到最初的状态。

4　GP IIb/IIIa受体拮抗剂在ACS患者PCI中应用的最佳时机
目前关于GP IIb/IIIa受体拮抗剂在ACS患者PCI中应用的最佳时机问题上仍存在争议。早期的EVEREST研究显示在PCI患者中，早期应用（监护室或院前）GPIIb/IIIa受体拮抗剂（替罗非班）效果优于晚期应用（导管室）。ON-TIME-2研究结果表明替罗非班在ACS（包括UA/NSTEMI 和STEMI）接受PCI术的患者中院前应用，利大于弊，并且越早应用效果越好。但2009年ACC会议公布的EARLY-ACS研究却证实对于NSTE-ACS患者早期应用依替巴肽在有效性终点事件方面的疗效并不优于手术时延迟，而且早期应用组出血事件发生率更高。同时公布的AGIR-2研究也证实对STEMI行原发PCI的患者，院前给予高剂量的替罗非班与导管室给药相比不能改善靶血管的血流。最新关于GPIIb/IIIa受体拮抗剂的两项研究与之前的研究结论“越早应用效果越好”不符，提示PCI手术时可延迟、临时应用GPIIb/IIIa受体拮抗剂。关于GP IIb/IIIa受体拮抗剂在PCI中应用的最佳时机问题仍有待于进一步探讨。

5　新型Xa因子抑制剂-奥米沙班在NSTEACS患者中的疗效显著
目前ACS常用的抗凝药物肝素存在诸多局限性，因此，临床一直在寻找一种更安全、有效、可靠的抗凝药物来替代肝素。Xa因子是血栓形成过程中的关键因子，而奥米沙班可以显著抑制Xa因子的活性，从而抑制血栓形成。2009年ESC大会公布的II期SEPIA-ACS1 TIMI 42研究观察了奥米沙班在高危ACS患者中的疗效。结果显示，对于接受择期介入治疗的NSTEACS的患者，与肝素+依替巴肽治疗相比，奥米沙班可以减少死亡、再次心脏事件或其它冠脉事件。特别是使用中等剂量奥米沙班的患者，死亡、缺血性并发症的发生与肝素+依替巴肽组相比，降低了40％。这种获益一直持续到180天。而出血风险没有增加。
SEPIA-ACS1 TIMI 42研究已经显示出奥米沙班显著的效果，但将来仍需进行一大型的III期临床研究来确立奥米沙班在ACS患者中的确切治疗作用。

6　心肌梗死患者三联抗栓治疗增加卒中及出血风险
对于血栓风险较高的STEMI患者，常常需要接受华法林治疗。而这些患者在接受支架植入术后，则可能需要三联抗栓治疗。2009年TCT公布的HORIZONS AMI研究是一项大规模的随机临床试验，试验1年的随访结果显示，对于STEMI患者，接受三联抗栓治疗（包括阿司匹林、氯吡格雷以及华法林）1年其卒中、出血以及其他不良临床事件的发生率较接受标准双联抗血小板治疗者显著增加。因此，在使用三联抗栓治疗时应意识到其潜在风险。重要的是，要密切监测INR水平，并使其保持在较低水平。
2009年关于ACS抗凝、抗血小板药物治疗进展异彩纷呈，大量的研究试验的公布为我们在今后的临床中更加合理的用药提供了良好的循证学依据和新的方向。

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