高血糖——ACS患者不能忽视的问题

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高血糖——ACS患者不能忽视的问题
中日友好医院 作者：**　 2009-12-25
关键词：高血糖  ACS  CCP  **     

    高血糖是急性冠脉综合征（acute coronary syndrome，ACS）患者最常见的合并情况之一。大规模、回顾性的联合心血管计划（Cooperative Cardiovascular Project，CCP）研究结果表明，50%以上确诊ACS的患者入院时合并有血糖升高[1]。ACS合并高血糖患者的住院期间并发症发生率大大增加，预后和存活率更差。对于心血管医生而言，ACS合并高血糖患者的治疗除了针对ACS的策略之外，血糖异常的处理同样非常重要。
1　ACS合并高血糖与预后的关系
1.1　ACS患者入院时高血糖与预后
    临床研究证实入院高血糖是ACS患者预后不良的重要因素。CCP研究中，入院时血糖超过110mg/dl的ACS患者，其30天死亡率教对照组增加13%～77%，而1年死亡率增加7%～46%[1]。这部分患者中，既往未诊断糖尿病者较已诊断糖尿病者30天死亡率更高。Bhadriraju观察了OPUS-TIMI 16研究中9020例ACS患者入院时血糖与长期死亡率的关系，发现高血糖者脑钠肽和肌钙蛋白水平也较高，高血糖与10个月时的死亡率明显相关[2]。还有研究表明，入院时血糖＞ 137 mg/dl为ACS患者1年死亡率的***预测因素，且预测价值等同于入院时左室收缩功能不全[3]。
    对ACS患者中急性心肌梗死者的观察同样证实入院高血糖是预后不良的重要决定因素。CREATE-ECLA（Clinical Trial of Reviparin and Metabolic Modulation in Acute Myocardial Infarction Treatment and Evaluation- Estudios Clinics Latino America）研究中，合并高血糖的ST段抬高型心肌梗死患者30天死亡率较对照组升高6.6%～14%[4]。而HI-5研究（Hyperglycemia Intensive Insulin Infusion in Infarction Study）也表明，入院24h时血糖值超过144mg/dl的急性心肌梗死患者6个月死亡率显著增高[5]。
1.2　ACS患者住院期间高血糖与预后
    入院时高血糖与ACS患者预后不良有关，但事实上住院期间高血糖与临床治疗的关系更密切，而且有研究表明住院期间高血糖可能较入院时即刻血糖对预后的影响更大。Svensson等观察了ACS患者住院期间血糖最低值和2年死亡率的关系，发现住院期间血糖最低值仍超过120mg/dl的患者死亡率是最低血糖能控制于55～118mg/dl者的1.48倍[6]。Goyal观察了入院24h时血糖下降值和死亡率关系，发现入院高血糖及住院期间血糖控制情况与预后均有明显相关[7] 。此外，Suleiman等对735例非糖尿病急性心肌梗死患者的观察同样发现，入院后24h空腹血糖值较入院时血糖值对30天死亡率的预测价值更大 [8]。
2　ACS合并高血糖患者预后不良的可能机制
2.1　高血糖对缺血心肌细胞的影响
    局灶心肌缺血/再灌注动物模型的研究结果表明，高血糖可以导致再灌注延迟和梗死局部血流的持续降低，从而加重缺血组织心肌细胞坏死，扩大梗死范围和增加死亡率 [9]。有研究发现，将健康受试者血糖快速提高至270mg/dl并维持2h，即可引起QT间期明显延长[10]。对于ACS患者来说，高血糖可加重缺血再灌注早期心肌细胞内钙超载[11]，干扰线粒体氧化磷酸化过程,导致ATP生成障碍，QT间期延长。而QT间期延长与恶性心律失常、心源性猝死的发生有关。在缺血及高血糖的双重作用下，心肌细胞更容易处于电不稳定状态，更易发生恶性心律失常。
2.2　高血糖对血管内皮细胞的影响
    高血糖可以导致内皮细胞功能异常，并促进炎症因子和缩血管因子的释放[12]。正常人给予糖负荷之后，可出现与血糖浓度相关的内皮依赖性血管舒张功能减退并且血流速度减缓 [13]。高血糖对内皮细胞功能的影响可以导致ACS患者冠脉血流进一步降低[14]和梗死心肌自发性再灌注的降低，同时再灌注治疗后无复流的发生率提高[15]。
2.3　高血糖促进血栓形成
    高血糖引起一氧化氮的生物活性降低，使其抗血小板聚集的作用减弱，而强化胰岛素治疗使血糖控制之后血小板功能即可得到改善[16]。Oswald等发现非糖尿病急性心肌梗死患者的高糖血症与心梗后血小板的激活有关[17]。Ceriello的荟萃分析结果则表明高血糖能够导致凝血系统的激活和促进血栓的形成 [18]。总体来说，高血糖的促血栓作用表现为降低组织纤溶活性，增高纤维蛋白激活抑制因子水平，增加血小板聚集，增加TXA2和VW因子活性以及纤维蛋白A、血栓前片段和Ⅶ因子水平 [19]。
2.4　高血糖促进炎性反应及氧化应激反应
    高血糖能够导致多种炎性标记物水平增高，包括：C反应蛋白、白介素、肿瘤坏死因子、基质金属蛋白、NF-ＫB等等[20]。而炎症介质水平增高对于糖尿病或糖耐量异常ACS患者血管壁的炎性反应具有重要作用 [21]。应激性高血糖能够导致急性心肌梗死患者的炎性免疫反应增强，并促使心功能恶化[22]。Ravid的研究中，糖尿病高血糖和非糖尿病高血糖两组急性心肌梗死患者的血脂质过氧化物水平明显高于血糖正常组，提示高血糖能够增加氧化应激反应，加重自由基对心肌细胞的损伤[23]。
3　ACS患者住院期间强化血糖控制与预后  
    多项临床实验证实住院期间合理控制血糖能改善ACS患者的预后。Goyal A等研究了1469例急性心肌梗死合并高血糖患者入院初始24h血糖下降值和死亡率的关系，发现血糖值在一定范围内下降越明显，30天死亡率就越低[24]。DIGAMI 研究 (Diabetes mellitus, Insulin Glucose infusion in Acute Myocardial Infarction) 中，620例糖尿病合并急性心肌梗死患者随机分成２组，强化治疗组给予静脉胰岛素治疗之后改为胰岛素皮下注射，对照组行非静脉胰岛素的常规降糖处理。两组治疗24h后血糖值分别为173mg/dl和210mg/dl。随访结果发现，强化降糖组3年和5年死亡率分别为30%和42%，而对照组3年和5年死亡率则分别为41%和60%，明显高于强化治疗组。DIGAMI 研究是唯一一项关于急性心肌梗死患者血糖控制的随机研究，证实胰岛素强化降糖治疗可改善糖尿病急性心肌梗死患者的长期预后[25-27]。与DIGAMI 研究不同，HI-5研究（Hyperglycemia Intensive Insulin Infusion in Infarction Study）纳入了244例既往未诊断糖尿病的高血糖ACS患者，观察血糖控制与预后的关系。静脉胰岛素组患者治疗后平均血糖为150mg/dl，住院期间心功能不全发生率为12.7%，3个月内再次心梗发生率为2.4%；常规治疗组患者治疗后平均血糖为162mg/dl，住院期间心功能不全发生率为22.8%，3个月内再次心梗发生率为6.1%。两组之间血糖值没有明显差异，但静脉胰岛素组心功能不全发生率和再次心梗发生率明显低于常规治疗组[5]。
    DIGAMI研究和HI-5研究表明，ACS合并高血糖患者的胰岛素强化治疗提高近期和远期预后。而DIGAMI-2 研究还发现不同血糖控制方法对1253例高血糖急性心肌梗死患者预后的影响无明显差异[28]。
    高血糖ACS患者治疗过程中出现低血糖和预后不良明显相关。据报道，此类患者住院期间若发生低血糖（≤55mg/dL），2年死亡率将增加93%[29]。2008美国心脏病学会建议尽早进行血糖控制：ICU住院的ACS患者可以正常血糖值作为参考目标值，同时尽量避免低血糖，而静脉胰岛素治疗可能是最有效的控制血糖的手段；非ICU住院患者可以使用皮下注射胰岛素治疗，维持血浆血糖水平小于180mg/dL[30]。
4　总结
    入院时和住院期间高血糖都是ACS患者预后不良的重要因素，而合理控制血糖能改善ACS患者的预后，但同时需要避免低血糖的发生。具体临床实践中很多ACS患者的高血糖仍未得到及时和合理处理，而且还有许多问题缺乏统一标准，包括ACS患者的高血糖诊断标准、血糖监测的具体操作方案以及强化血糖控制的靶目标等等[31,32]，均有待进一步的临床实验和基础研究给予解答。


参考文献

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