ASTRO部分乳腺加速照射共识解读

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ASTRO部分乳腺加速照射共识解读
中国医学科学院肿瘤医院     余子豪

    编者按 2009年7月15日，美国《国际放射肿瘤学、放射生物学、放射物理学》[Int J Radiat Oncol Biol Phys 2009，74（4）；987]杂志发表了美国放射治疗及肿瘤学会（ASTRO）关于临床研究框架外行部分乳腺加速照射（APBI）治疗时患者的选择标准及APBI最佳应用策略的共识声明。长期以来，全乳腺照射是早期乳腺癌患者保乳术后放射治疗的标准治疗，近年来，随着对乳腺癌复发模式研究的深入，APBI在临床上受到越来越多的重视。APBI能显著缩短放射治疗时间，但与全乳腺照射相比，其有效性和长期安全性还不明确，且缺乏随机对照临床研究的结果。为此，本刊特邀中国医学科学院肿瘤医院的余子豪教授对此共识作一解读，以利于今后开展APBI的临床研究及筛选适合APBI治疗的特定患者。

    早期乳腺癌患者保乳术加放疗与改良根治术疗效相近

    乳腺癌的放射治疗取得了长足的进展，保乳治疗已成为Ⅰ、Ⅱ期乳腺癌患者的主要治疗方法。大量随机分组研究的结果证实，早期乳腺癌患者行保乳手术加放疗与行改良根治术的疗效无显著差异。

    1995年早期乳腺癌临床试验协作组（EBCTCG）的荟萃分析表明，乳腺癌患者的10年局部复发率在改良根治术组为6.2%，在保乳手术加放疗组为5.9%，两组10年死亡率均为22.9%。

    美国乳腺与肠道外科辅助治疗研究组（NSABP-06试验）的随访结果显示，20年局部复发率在全乳腺切除术组为10.2%，在肿块切除加放疗组为2.7%，两组的区域复发率分别为4.6%和5.4%，20年总生存（OS）率无差异。

    韦罗勒斯（Veronesi）报告了乳腺癌患者保乳手术加放疗与根治术比较的随机研究结果，在20年随访中，根治术组局部复发率低于保乳手术加放疗组（2.3%对8.8%，P＜0.001），两组死亡率无差异。

    中国医学科学院肿瘤医院对1985-2001年间接受保乳治疗的206例乳腺癌患者进行了10年随访，结果显示，10年局部复发率为7.7%，10年OS为80%，疗效与文献报道相近。

    部分乳腺加速照射的提出及其特点

    保乳治疗后乳腺内复发是治疗失败的主要原因之一。早期乳腺癌患者保乳治疗后乳腺内复发的部位主要在原发病灶周围。

    克劳斯（Krauss）等报告了美国威廉博蒙特医院的1448例Ⅰ、Ⅱ期乳腺癌患者保乳治疗后乳腺内复发部位的分布情况。结果显示，复发部位与原发病灶在同一象限者占75%，复发部位在其他象限者占25%。因此，近年来有学者提出，保乳手术后不须作全乳腺照射，而改作原发病灶所在的象限照射，即部分乳腺加速照射（APBI）。

    APBI有以下优点：①可减少乳腺及邻近正常组织的照射，缩短疗程（由常规照射的6~7周缩短为1周左右），进一步提高患者的生存质量；②解决了放化疗的衔接难题；③方便了患者；④提高了设备的利用率。

    APBI可通过多管组织间插植近距离放疗、单管球囊近距离放疗（MammoSite）、三维适形体外放疗和术中放疗来实现。

    部分乳腺加速照射的Ⅲ期临床试验

    APBI的首要目标是提高肿瘤局部控制率。目前，文献报告的部分乳腺照射的临床结果多来自Ⅱ期临床试验，患者多为非常早期的低复发危险患者，且随访期较短。尚无可靠的Ⅲ期临床试验证实部分乳腺照射可取得与全乳腺照射相同的远期肿瘤控制率。

    最早比较部分乳腺照射与全乳腺照射的Ⅲ期随机临床试验纳入1982-1987年间英国克里斯蒂医院的708例乳腺癌（原发肿瘤<4 cm且腋窝淋巴结阴性）患者。患者在保乳术后随机接受全乳腺照射（40Gy/15f/21d）或部分乳腺照射（瘤床用电子线体外照射40~42.5Gy/8f/10d）。结果显示，两组8年OS无差异，但部分乳腺照射组局部复发率高于全乳腺照射组（19.5%对10%）。

    该研究的进一步分析显示，有广泛导管内癌成分（21%对14%）或浸润性小叶癌（34%对8%）的患者接受部分乳腺照射的局部复发率高于全乳腺照射，而浸润性导管癌患者接受两种治疗的局部复发率无差异（15%对11%）。这些结果对以后开展APBI的研究有重要的指导意义。

    近期开展的比较乳腺癌患者保乳术后接受全乳腺照射和部分乳腺照射的Ⅲ期临床试验包括匈牙利NCI、NSABP B39 / RTOG0413、GEC-ESTRO和ARGIT等试验。

    匈牙利NCI随机研究已结束，其5年结果显示，全乳照射组与APBI 组的同侧乳腺内复发（IBTR）率（3.4%对4.7%）、癌症相关生存率（96%对98.3%）和OS（91.8%对94.6%）均无差异。约克郡乳腺癌研究组8年的研究结果显示，全乳照射组与APBI组的IBTR（4%对12%）、局部区域无复发生存率（LRF，9%对24%）、 OS（73%对70%）均无显著差异。其他几项随机研究尚在进行中。

    临床研究外应用部分乳腺加速照射的患者选择

    选择患者的必要性

     近年来，在临床研究的框架外应用APBI治疗早期乳腺癌的病例数明显增加。在美国接受单管球囊近距离放疗的患者数已超过3.2万例。

    韦罗勒斯（Veronesi）等报告了乳腺癌患者接受乳腺象限切除术（切除范围与APBI范围相当）后加或不加放疗的随机研究。结果显示，与术后未放疗组相比，术后放疗组10年IBTR显著降低（5.8%对23.5%），提示如果对患者不加选择，全乳腺照射可能比部分乳腺照射更能使患者获益。

    在尚无随机临床资料证实部分乳腺照射优于或等同于全乳腺照射的情况下，对部分乳腺照射患者的选择和技术的应用应慎重。并非所有保乳患者接受部分乳腺照射均安全，对于瘤床外可能有多发癌灶的患者，部分乳腺照射是不适合的选择。

    临床有一定比例的患者可出现同侧乳腺瘤床以外其他部位的肿瘤复发，而部分乳腺照射不能顾及此种复发，因此严格选择患者非常重要。目前部分乳腺照射只适用于临床试验，尚不能成为标准治疗。

    选择患者的目的及依据

    ASTRO制定APBI患者选择标准的目的是确定在远离肿瘤切除残腔外隐匿病变可能性很低的患者。

    然而，目前有关的病理学研究或APBI前瞻性临床研究的资料很少，因此患者选择标准的制定是根据前瞻性单组研究中患者的入组标准、患者特点及至少有4年随访结果证实为乳腺内低复发危险患者。这些因素主要包括年龄、肿瘤病理类型、分级及大小、切缘状态、淋巴-血管间隙浸润、雌激素受体状态、多灶或多中心病变和腋淋巴结转移等情况。
    选择患者的标准
    ASTRO将APBI共识声明中在临床研究框架外的APBI患者选择标准分为三组：一组为适宜行APBI的患者，其标准是年龄≥60岁、肿瘤≤2 cm、切缘阴性至少超过2 mm、淋巴结（-）、ER（+）、无淋巴-血管间隙浸润和单中心病变。乳腺导管内原位癌（DCIS）不适宜作APBI；第二组为可考虑作APBI但须慎重对待的患者，其标准是年龄<60岁、T2期病变、DCIS<3 cm 、切缘阴性<2 mm、局灶性淋巴-血管间隙浸润、多灶或多中心病变、浸润性小叶癌和ER（-）；第三组为不适宜行APBI的患者，其标准是新辅助化疗后、肿瘤>3 cm、切缘（+）、淋巴结（+）、未作腋窝手术、广泛淋巴-血管间隙浸润、DCIS >3 cm和BRCA 1或2突变。
    APBI在我国还处于起步阶段，仅在少数医院中应用，在患者的选择上亦缺乏明确的标准。ASTRO共识声明对我们开展这方面的临床研究有很好的指导意义。