近期调脂治疗研究新进展

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近期调脂治疗研究新进展
上海复旦大学附属中山医院     诸骏仁

     最近，调脂治疗研究并未公布激动人心的结果，但看似平静的水面，正孕育着改变现状的波澜。一方面，他汀防止研究正向纵深发展；另一方面，炎症与动脉粥样硬化关系的研究正成为热点，升高高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）的努力仍在继续，降低剩留心血管危险的理念已初露端倪。
    他汀防止研究向纵深发展
    近来，他汀在一级预防、心血管介入或手术前后的强化治疗以及肾病透析和心力衰竭患者中都有多项研究结果公布。
    JUPITER研究（瑞舒伐他汀疗效评估干预研究）对低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平＜130 mg/dl、高敏C反应蛋白（hsCRP）水平≥2 mg/L、既往无心血管疾病或糖尿病者，给予瑞舒伐他汀20 mg/d治疗1年，患者心血管事件较安慰剂组减少44%。该研究为他汀一级预防提供了证据。然而分析显示，JUPITER研究中有40%的受试对象伴有代谢综合征，“基本健康”的表述有误导作用。瑞舒伐他汀20 mg/d是该药的治疗剂量，不是起始剂量，由于研究提前中止，不良反应观察不充分，一般近乎健康者长期如此处理须谨慎。另外，hsCRP敏感性高，但特异性不高，它反应的是全身性炎症，而不是特异性血管性炎症，其作为炎症标志物有参考价值，但非治疗靶标。基本健康者的一级预防首先应是改进生活方式，而不是服用药物。
    ARMYDA-RECAPTURE研究（阿托伐他汀减少血管成形术期间患者心肌损伤研究）、NAPLES Ⅱ研究（预防或限制事件新途径研究）、DECRESE Ⅲ研究（血管外科术后应用缓释氟伐他汀对心脏事件预后影响研究）均在围介入期或围手术期进行他汀强化治疗，结果在终点事件方面，均使患者显著获益。
    然而，不是所有他汀相关研究均获得阳性结果，AURORA研究（瑞舒伐他汀常规血液透析患者生存和心血管事件评估研究）、GISSI-HF研究（瑞舒伐他汀慢性心衰研究）和CORONA研究（瑞舒伐他汀治疗心衰多国研究）就表明，接受透析的肾病患者和心衰患者使用他汀治疗没有获益。
    未放弃升***DL-C的努力
    尽管胆固醇酯转运蛋白（CETP）抑制剂torcetrapib的开发受挫，研究者也并未放弃抑制CETP的努力。现在认为，torcetrapib的问题主要是其非调脂毒性作用，对于HDL，质比量更重要。目前，两种新CETP抑制剂dalcetrapib（RO4607381）和anacetrapib，均在初步临床研究中被证实可升***DL-C，且无torcetrapib的不良反应。
    何谓剩留心血管危险
    广义的剩留心血管危险泛指以他汀为主的治疗尚未解决的心血管危险，如他汀通过降低LDL-C水平可降低40%~50%的心血管危险，但尚余50%~60%的心血管危险。狭义的剩留心血管危险概念为糖尿病或非糖尿病患者的大血管剩留危险、糖尿病患者的小血管剩留危险及致动脉粥样硬化血脂异常危险。FIELD研究（非诺贝特干预降低糖尿病事件研究）显示，贝特类可减少糖尿病患者微血管残余风险。今后仍需继续探讨其他治疗策略和思路。
    调脂之外抗炎为先
    炎症参与动脉粥样硬化发生、发展的整个过程，有些炎症和心肌损伤的标志物可能作为干预的靶标，磷脂酶A2（sPLA2）就是其中之一。sPLA2是血管特异性炎症标志物，由巨噬细胞产生，通过快速切割氧化型LDL生成两种高度促炎介质，促进动脉粥样硬化发展。目前，有两种sPLA2抑制剂[darapladib和varespladib（A-002）]已进入临床研究。
    IBIS-2研究（生物标志物结合影像学研究）发现，darapladib可使动脉粥样硬化斑块的脂质核心缩小。PLASMA研究（磷脂酶水平与动脉粥样硬化血清学标志物研究）在稳定型心绞痛患者中发现，varespladib可降低sPLA2血浆浓度，减少氧化型LDL，降低hsCRP水平，也有望进入下一步临床研究。
    单次大剂量阿托伐他汀预防PCI围术期心肌梗死
    围术期心肌梗死是经皮冠状动脉介入治疗（PCI）的可预测的重要并发症。意大利研究者进行的预防或限制事件的新方法（NAPLES）Ⅱ研究表明，与未使用他汀的对照组相比，择期PCI术前24小时给予患者80 mg阿托伐他汀，可显著降低围术期心肌梗死发生率（15.8%对9.5%），心肌肌钙蛋白Ⅰ＞3倍正常值上限的患者比例显著降低（39.1%对26.6%）。该研究8月5日在线发表于《美国心脏病学会杂志》（J Am Coll Cardiol）。
    血浆视黄醇水平低可预测健康中年男性冠脉事件
    心肌梗死前瞻性流行病学研究（PRIME研究）评估了法国和北爱尔兰9758名年龄为50~59岁且基线无冠心病的男性，随访5年后，对150例冠心病患者和285名年龄、采血日期和研究中心匹配的对照人群进行了比较。结果表明，发病人群的血浆视黄醇水平较对照组低9%。脂质校正后的视黄醇水平位于第十百分位数（≤544 μg/L）预示冠心病相对危险为4.7。该研究提示，对于1/5欧洲中年男性，血浆视黄醇水平＜601 μg/L与约3倍的冠心病相对危险相关。该研究8月6日在线发表于《动脉粥样硬化》（Atherosclerosis）杂志。
    无症状肥厚型心肌病突变携带者发病和心脏猝死危险
    荷兰研究者对来自32个家庭的76名肥厚型心肌病（HCM）突变携带者进行了心脏评估（包括心电图、超声心动图、运动试验等）和HCM诊断。结果表明，41%的受试者被确诊为HCM，疾病外显率与年龄相关，且男性较女性多见。肌球蛋白结合蛋白C（MYBPC3）突变携带者的发病年龄大于肌球蛋白重链（MYH7）突变携带者。不论是否被诊断为HCM，突变携带者均存在心脏猝死的危险因素。该研究8月6日在线发表于《欧洲心脏杂志》（Eur Heart J）。

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