抗凝患者椎管内麻醉

疼***3

由于预防静脉血栓医学在近几年的较大进展，越来越多的病人（尤其是老年心血管病人、关节置换病人、血管外科病人）得益于抗凝治疗应用。临床麻醉中也越来越多面临这样的病人。从麻醉医生角度出发，对抗凝病人应避免硬膜外麻醉。但是，由于某些手术病人硬膜外麻醉确实优于全麻，市场需求形成的潮流和趋势给我们形成巨大的压力。这部分抗凝病人在手术麻醉方法的选择上，对麻醉医生提出了一个重大挑战。美国局麻与疼痛医学学会在1998年为此发表了“抗凝病人麻醉协议”，随后欧洲也提出了自己的“抗凝病人麻醉指南”。他们并相继在2003、2005年进行了更新。现将近些年有关抗凝治疗患者椎管内麻醉的研究进展综述如下。
1        抗凝治疗的必要性
流行病学研究发现外科手术患者深静脉血栓的发生率可以达到16-40%，1-5%的患者存在肺栓塞，其中0.1-0.5%的患者的栓塞是致命性的。全髋关节置换术、全膝关节置换术或髋关节骨折手术术中没有接受抗凝或抗血小板治疗的患者，术后静脉血管彩超深静脉血栓(DVT)的发生率为36-84%，没有接受DVT预防止疗的髋关节骨折手术的患者，其致死肺栓塞（PE）的发生率高至12.9%。
毫无疑问，血管手术的病人在血管吻合后，如不立即进行一定程度抗凝，吻合口就很容易发生血栓形成。因此，对这类手术患者进行某种形式的预防性抗凝治疗是必须的。老年医学认为，生理衰老本身就是血管内血栓形成的高危因素。因此目前很多老年人常规服用抗凝药物，以降低心脑血管栓塞的危险。
2  老年、危重病人应用椎管内麻醉的好处
老年、危重病人器官功能差，尤其是肺脏易出现肺不张、肺感染。全麻使这种危险性增加。与全麻相比，椎管内麻醉能缩短患者住院时间，并且有利于患者器官功能的恢复。Rodgers通过对包括总共9559名患者和141项研究进行全面的分析，明确地证明了椎管内麻醉可以使手术患者死亡率减少大约30%、深静脉发生率减少44%、肺栓塞减少55%、肺炎减少39%、呼吸抑制减少59%、输血减少55%。另一项随机研究的meta分析显示，危重患者在围手术期应用椎管内麻醉将显著减少肺部、循环和栓塞相关并发症的发生。另外，围手术期应用硬膜外镇痛有利于患者胃肠功能的恢复，可以减少手术后慢性疼痛的发生，提高患者的术后满意度和生活质量。当然，医疗费用相对较低也是受欢迎原因之一。
3  椎管内麻醉出现硬膜外血肿的危险性
硬膜外血肿非常罕见，但它是椎管内麻醉可能发生的灾难性并发症。硬膜外腔出血不容易被发现，又因为硬膜外间隙是一个不可扩展的空间，所以血肿能迅速导致脊髓受压造成截瘫。Tryba通过大量数据分析估计椎管内血肿在硬膜外麻醉时的发生率是1:150 000，腰麻为1:220 000。另外，对从1992至今发表的所有关于脊髓和硬膜外血肿的文献进行回顾性分析，可以发现这些血肿中有75%是在没有任何治疗性或诊断性穿刺的前提下发生的。这些数据表明即使在没有应用抗凝药物的情况下进行椎管内麻醉就有产生硬膜外血肿的危险，在应用抗凝药物的情况下进行椎管内麻醉肯定会大大增加这种危险性。一项分析认为，在应用LMWH后，硬膜外血肿发生率可高达1:1000，腰麻可高达1:10 000。因此，规范化抗凝治疗患者椎管内麻醉就尤为重要。
4  溶栓治疗患者的麻醉处理
溶栓药物可溶解血凝块。现在临床常用的溶栓药物有外源性纤溶酶原激活因子（如链激酶、尿激酶）和内源性纤溶酶原激活因子（基因重组产物）。外源性纤溶酶原激活因子不仅可溶解血栓，还可影响循环中纤溶酶原的活性，导致血中纤溶酶原和纤维蛋白的下降，同时因纤维蛋白降解产物增多可通过抑制血小板聚集而产生抗凝作用。内源性纤溶酶原激活因子是选择性纤维蛋白抑制剂，对循环中纤溶酶原的水平影响较小。溶栓患者还常应用肝素以维持较基础值长1.5~2.0倍的APTT时间。
溶栓治疗的患者具有大量出血的危险，溶栓治疗的进展造成溶栓药物应用的增多，这需要更高的警惕性。对正在接受纤溶或溶栓治疗的患者，除非在极其特殊的情况下，都应避免腰麻或硬膜外麻醉。没有数据明确应在停药后多长时间才能进行椎管穿刺。对已进行了椎管阻滞的溶栓治疗患者，应按一定间隔持续进行神经学监测，其间隔不能大于2小时。如果在纤溶或溶栓治疗同时进行椎管阻滞及硬膜外持续输注，则输注药应限制在引起最小感觉和运动神经阻滞，以便于神经功能的评估。对已置入硬膜外导管的患者意外接受纤溶或溶栓治疗的，如何拔管尚无明确的意见。纤维蛋白原（最后恢复的凝血因子之一）水平的测定或许可以帮助决定导管的拔出或保留。在溶栓治疗前要仔细询问近期有无腰穿史，如10天内进行过腰穿，应避免应用溶栓治疗[4]。
5  肝素治疗患者的麻醉
Rao和El-Etr报道4001例连续硬膜外麻醉和连续腰麻接受肝素治疗的手术病例，均在麻醉操作完成1h后静脉注射肝素，术后翌日在再次给予肝素前1h拔除导管，结果上述患者均无脊髓受压发生。两组研究小儿心脏手术全麻联合硬膜外的报告显示，总共250例病人，在全麻诱导后，全身肝素化前1小时进行硬膜外穿刺，没有发生硬膜外血肿。另一组报道558例成人心脏搭桥手术，在术前一天晚上进行硬膜外穿刺置管，也没有出现血肿并发症。如果穿刺过程中有明显回血，是否继续做需要抗凝的手术，应与手术医生共同充分评估其利弊。长期肝素治疗的衰竭患者出血的危险性升高。由于肝素治疗期间会发生肝素引起的血小板减少症（HIT），对于接受肝素治疗超过四天的患者，在进行椎管阻滞和拔管操作前应先测定血小板的数量。临床通过检测活化部分凝血活酶时间（activated partial thromboplastin time，aPTT），检测使用肝素病人的凝血状态。
肝素小剂量（每12小时5000U）皮下注射可抑制凝血因子Ⅹa的作用，抑制过度的凝血级联反应，从而防止血栓的形成。在肌肉或皮下注射5000U肝素后，最大作用在40~50分钟出现并且持续3~4小时。Schwannder和Bachmann报道5000例接受小剂量皮下注射肝素治疗的患者施行椎管内麻醉，结果无一例椎管内血肿发生。肝素皮下小剂量注射一般不会引起凝血指标的改变，发生椎管内血肿的危险性较小。
综上，椎管内麻醉在术中进行肝素化抗凝是可行的，但有以下几点需要注意[4]：
1)        患者不能同时进行其它的抗凝治疗，对接受标准化肝素治疗患者，同时应用影响凝血机制其它成分的药物会增加出血并发症的危险性，这些药物包括抗血小板药物、低分子量肝素（LMWH）和口服抗凝药物；
2)        应在置针1小时后再应用肝素；
3)        拔出硬膜外导管应在最后一次肝素用药后2-4个小时测定了患者的凝血状态后进行，拔管1个小时后才可重新肝素化；
4)        为了早期检查运动阻滞以监测术后患者，应选择使感觉与运动阻滞程度最小的局麻药，以便提高脊髓血肿的早期发现；
5)        尽管穿刺过程中发生出血或穿刺困难会增加危险性，但还没有数据支持因此而取消手术。应直接与外科医生交流，评估继续进行手术的得失。
6  接受低分子量肝素（LMWH）治疗患者的麻醉
低分子量肝素（low molecular weight heparin，LMWH）有许多种，并且他们有各自的药代动力学特征。LMWH抗凝效果呈明显的剂量依赖性。因为LMWH生物利用度高，半衰期长（较普通肝素长2~3倍），一般患者只需每天皮下注射一次即可取得满意的效果，并且很少影响血小板功能。APTT不能特异地衡量抗凝血因子Xa的活性，因而APTT不能用于监测应用LMWH抗凝治疗的患者。
自1992年Bergqvist报道LMWH治疗患者接受椎管内麻醉开始，在欧洲接受LMWH治疗的患者实施椎管内麻醉的例数已经超过百万例，但仅有1例椎管内血肿的报道。因而欧洲不把LMWH治疗的作为椎管内麻醉禁忌。但在美国，自1993年5月enoxaparin被批准应用后的近4年间，却已有16例接受LMWH治疗料的患者发生椎管内血肿的报道，多数为接受连续硬膜外麻醉或止痛的病例，少数还合并抗血小板治疗。另外，有一半患者是在拔除导管后发生瘫痪，这说明拔管操作也是有创操作。造成美国和欧洲之间椎管内血肿发生率明显差别的主要原因是用药时间的差异所造成的。在欧洲enoxaparin的推荐剂量为每24小时40mg，而美国为每12小时30mg。
因此，美国区域阻滞麻醉协会（ASRA）推荐[4]：
1)        在LMWH治疗同时结合应用抗血小板药物或口服抗凝药物会增加脊髓血肿的危险性，同时应用影响止血的药物，例如抗血小板药物、标准肝素或者右旋糖酐都会额外增加围手术期出血并发症包括脊髓出血的危险性。
2)        穿刺和置管的过程中出血并不一定要推迟手术。但这种情况下如需要LMWH治疗，则应在手术结束24小时后开始。创伤性的穿刺和置管意味着脊髓血肿危险性的增高，所以建议与外科医生共同讨论这种情况。
3)        对于术前按照欧洲方案给予LMWH预防用药（40mg/day）的患者来说，单次蛛网膜下给药是最安全的椎管阻滞操作，这时穿刺应在最后一次LMWH给药后至少10-12小时进行。对普遍的手术患者来说，若术前2小时给予LMWH，则椎管阻滞操作应被避免，否则穿刺时正是抗凝活性的高峰期。应用欧洲的给药方案（40mg/day），硬膜外导管可被安全的留置，但应在距最后一次LMWH给药最少10-12小时后拔管，并且应在拔管至少2小时后给予下一次LMWH。
4)        如果选择美国的一天两次给药方案（30mg/12h），在术中充分止血的前提下，不管麻醉操作如何，LMWH的首次给药均应不早于术后24小时，但这种方案会增加脊髓血肿发生的危险性，同时应在LMWH首次预防给药前拔管。如要进行持续的硬膜外给药，可在手术的第二天拔管，并且拔管2小时后才能给予首次剂量的LMWH。
7  口服抗凝药患者的区域阻滞麻醉  
口服抗凝药如华法令等通过间接抑制依赖维生素K的凝血因子合成而起抗凝作用。正因为如此，也只有在大量无活性的凝血因子合成后，口服抗凝药效果才能显现。蛋白C和凝血因子Ⅶ的半衰期最短为6~8小时，故华法令治疗后24~36小时，凝血酶原（prothrombin time，PT）时间可延长1.5~2.0倍。但因为凝血因子Ⅱ和Ⅹ的半衰期较长，因此一般在4~6天后口服抗凝药的效果才明显。如果在最初2~3天给予高剂量（15~30mg）华法令，48~72小时内将能达到理想的效果。华法令的抗凝效果将持续4~6天，但可通过输注冰冻新鲜血浆或静注维生素K来拮抗其抗凝作用。
Horlocker等报道182例在膝关节置换术后接受低剂量华法令治疗的同时行硬膜外镇痛的病例，患者的PT为15~17.3秒（正常为10.9~12.8秒），手术后前3天PT平均值在正常范围内，直到第7天才达到15秒，拔管时PT平均值为13.4±2秒，所有患者均无脊髓血肿发生。ASRA推荐长期口服抗凝药的患者，必须停止抗凝治疗（在计划麻醉操作前4-5天为理想），并应测定PT/INR值，PT/INR值为1.5或更小才可进行椎管阻滞操作。对于术前开始接受华法令治疗的患者，如果第一次给药在至少24小时之前，或第二次服药已经完成，那么应在椎管阻滞操作前检查PT/INR。在硬膜外持续给药镇痛的过程中给予患者低剂量华法令治疗时应每天监测他们的PT/INR值，如果术后超过36小时给予首次剂量的华法令，则拔管前也要检查PT/INR值。当INR小于1.5时，才可拔出硬膜外导管。
8  接受抗血小板药物治疗的患者的麻醉处理  
抗血小板药物主要是通过抑制血小板的附着、激活和聚集起作用，包括NSAID（如阿司匹林）、硫酸吡啶衍生物（氯苄噻啶和氯吡格雷）和血小板GP IIb/IIIa拮抗剂（abciximab，eptifibatide，tirofiban）。其中阿司匹林是目前国内最常用的抗血小板药物，临床上主要用于预防心脑血管疾病的发生和减少心脑血管疾病复发。Horlocker等回顾研究了1013名接受硬膜外麻醉的整型外科手术患者，其中391位患者服用抗血小板药物，还有113位患者服用多种抗血小板药物，但均无椎管内血肿发生。为了确定硬膜外麻醉出血并发症的危险因素，Horlocker 等又对924个接受硬膜外麻醉的患者进行了一项前瞻性的研究。在研究中，386位服用抗血小板药物的患者均无椎管内血肿发生。但其他因素如：女性、老年、髋关节手术、严重创伤或大量失血、反复穿刺、穿刺针过粗、置管困难等被认为是显著的危险因素。尽管抗血小板药物单独应用不会增加椎管内麻醉出现并发症的危险性，但有证据表明抗血小板药物与肝素合用能诱发椎管内血肿。Litz等报道过一名接受右膝关节置换手术的63岁女性，由于同时服用ibuprofen（500mg，每天4次）在手术后发生椎管内血肿。
以上资料似乎表明，NSAID不会明显增加硬膜外或腰麻患者脊髓血肿发生的危险性，单独应用NSAID不会产生干扰椎管阻滞操作的危险。
但目前没有一个完全可被接受的试验（包括出血时间）可被用来指导抗血小板治疗，术前对患者进行仔细地评估来辨别引起出血的体质改变仍是十分关键的，这些改变包括容易瘀血、不易止血的病史、女性以及高龄。基于药品说明书和手术综述建议，硫酸吡啶类药物治疗到椎管阻滞的提倡间隔时间是：氯苄噻啶14天，氯吡格雷7天。血小板GP IIb/Ⅲa抑制剂对血小板的凝集有较大的影响，给药后血小板功能恢复之前应避免进行椎管操作。GP IIb/Ⅲa拮抗剂在手术的四周内禁忌应用。如在椎管操作的手术后应用GP IIb／Ⅲa拮抗剂，则应对患者进行仔细的神经学监测。同时应用其它的影响凝血机制的药物，例如口服抗凝药、普通肝素及LMWH都会增加出血并发症发生的危险性。环氧合酶-2抑制剂对血小板功能的影响很小，可被考虑用作抗凝患者的抗炎治疗。
9  接受中草药治疗患者的麻醉应用  
中草药本身并不会显著增加硬膜外或腰麻患者脊髓血肿发生的危险性。由于有数量可观的手术患者很可能在术前或术后应用其它类型药物，因此这项观察显得非常重要。首先，中草药的单独应用不会产生危险以至于影响椎管阻滞操作。现有数据不支持强制中断服用中草药或取消正在服药的手术病例。其次，中草药与其它抗凝药联合应用的资料缺乏。但是，同时应用其它影响抗凝机制的药物如口服抗凝药或肝素，会增加出血并发症的危险性。最后，尚无完全可被接受的试验来判定术前服用中草药的患者止血功能是否充分。这种情况下椎管阻滞操作时间与服用中草药剂量、术后监测或硬膜外导管拔出的时间的关系均没有特别的要求[4]。
10  新的抗凝药物（直接凝血酶抑制剂和Fondaparinux）
  作用于凝血系统的不同阶段的新抗血栓药，如抑制血小板凝集、阻碍凝血因子或不断增强纤维蛋白溶解。研究较透彻的是血小板特异性受体拮抗剂和直接凝血酶抑制剂。许多这些抗血栓药物有较长的半衰期，不输入成分血其作用难以逆转。
1)        凝血酶抑制剂  重组***衍生物，包括desirudin、lepirudin和bivalirudin，同时抑制游离的和已与血凝块结合了的凝血酶，左旋精氨酸衍生物Argatroban也有相似的作用机制。尽管没有应用凝血酶抑制剂的患者椎管麻醉后脊髓血肿的病例报告，但已有自发性颅内出血的报告。由于可获得的信息有限，尚无法确定有关危险性判定和患者处理意见。根据药理学数据，应在用药8-10小时后进行椎管穿刺或硬膜外置管、拔管；在椎管穿刺或硬膜外置管、拔管后至少2-4小时才能再重新应用***。另外对于肾功能受损的患者，***排泄减慢导致出血的危险性增加应引起注意。
2)        Fondaparinux  fondaparinux通过抑制凝血因子Xa而产生它的抗血栓的作用。FDA批准fondaparinux时附带的警示与LMWH及肝素相似。为了避免出血并发症，第一次给药应在手术后6小时。总体上来说，应用fondaparinux的患者采用椎管内麻醉是可行的，但由于缺少留置硬膜外导管的临床经验不推荐采用连续硬膜外麻醉。在获得进一步临床经验以前，椎管操作只能在现有临床试验情况下进行（单有创穿刺和不留置硬膜外导管），如果不可行，可考虑选择其他的预防方法[4]。
11  硬膜外血肿的监测
Vandermeulen与他的同事们指出，硬膜外血肿的最初表现可能是突然发作的麻木、软弱无力或者脊髓背根部疼痛。他们明确提出近46%的脊髓血肿患者最初的神经症状是肌无力，近14%患者的表现症状为感觉障碍。
血肿发生后的迅速判断和处理对于患者神经功能的最佳恢复是首要的。对这类手术麻醉病人应制定专门的术后护理常规。重点是术后24小时内，每两小时对病人进行感觉和运动功能检测。如发现感觉运动障碍持续4小时或进行性加重，应立即会诊处理。椎管阻滞或硬膜外导管拔出操作后发生神经功能障碍的患者均应立即进行MRI检查，如果MRI检查确定了脊髓或硬膜外血肿的存在，应即刻选择手术切开减压。
Vandermeulen等[21]报告了13例在截瘫发展的8小时内进行椎板切开减压手术排出血肿的治疗结果，其中有77%(10/13)的患者神经功能恢复良好或部分恢复；然而如果手术被推迟到24小时以后，则只有15%(2/12)的患者获得较好的恢复，而绝大多数不幸的患者将永远失去任何恢复神经功能的机会。

12  结语
麻醉是一个高风险职业，硬膜外阻滞是麻醉中高**方法。硬膜外麻醉在一些非抗凝病人都有可能发生硬膜外血肿，抗凝病人出现血肿可能性更大。在目前动辄索赔，法官偏向“弱势”患者的医疗环境下，我们为什么要研究抗凝病人的硬膜外阻滞呢？最大程度认识麻醉危险性，是麻醉专业特点所决定的。如何在现实情况下摆正麻醉危险的位置，既不冒失地把病人及我们自己置于危险境地，也不过度强调危险而畏畏缩缩，这也是麻醉职业必然面临的挑战。
对抗凝病人进行麻醉选择时，我们要考虑：是停止抗凝采用硬膜外麻醉，病人冒发生深静脉血栓及肺栓塞的危险；或是继续抗凝采用全身麻醉，病人冒出现肺部感染及心血管并发症的危险；还是抗凝同时采用硬膜外麻醉，冒椎管内出血的危险。大量文献证明，对抗凝病人的椎管内麻醉，要掌握好这个方法对病人的巨大好处与巨大危险的尺度，首先是决定是否应用这个方法，要对每个病人的危险/获益程度个体化衡量；其次是在应用时必须严格按规范处理，就能减少硬膜外血肿发生的危险

佳**生

好文章

z****5

不错的文章  很有现实意义。学习了

S****2

谢谢，感激！！！！
辛苦了！！！
版主应该再加分

l****8

应该加分，支持，加油

a***i

好文章