晚期NSCLC的靶向治疗

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晚期NSCLC的靶向治疗
广东省人民医院 广东省肺癌研究所  

   杨衿记 吴一龙 张绪超 郭爱林 周清 黄玉娟

            一线治疗进展
    Ⅲ期随机对照研究
    与GP化疗方案相比，吉非替尼虽不能改善OS，但ORR较高，且在减少毒性反应方面具有优势，因此可推荐其作为从不吸烟的晚期肺腺癌患者的一线治疗药物。
    韩国李（Lee）等报告了吉非替尼对比标准化疗一线治疗晚期或转移性肺腺癌患者疗效的随机Ⅲ期研究结果。
    该研究自2005-2007年共入组313例从不吸烟、体能状态（PS）评分0~2分、具有足够器官功能的初治ⅢB/Ⅳ期肺腺癌患者，随机给予吉非替尼（250 mg，口服，每日1次）或GP方案化疗（吉西他滨1250 mg/m2，d1、d8；顺铂80 mg/m2，d1，每3周为1个周期，共3个周期）。主要终点为总生存（OS）期；次要终点为客观有效率（ORR）、无进展生存（PFS）期和毒性。初次疾病进展后，患者依照临床医师的推荐接受二线治疗。共有309例患者接受了治疗，其中女性占88.7%，Ⅳ期患者占90.0%，PS 2分者占9.1%。
    结果显示，吉非替尼组ORR优于GP组（53.5%对42.0%），但无显著差异（P=0.0811)，而中位PFS（5.9个月）显著优于GP组（5.8个月，HR=0.737，P=0.0063）。在中位时间点PFS曲线交叉，该交叉点部分是由于表皮生长因子受体（EGFR）基因突变状态导致PFS的差别引起的。吉非替尼组无EGFR突变亚组（26例）的中位PFS为2.1个月，显著短于有突变亚组（27例）的7.9个月（HR=0.385），而在GP组则没有这种差异（5.5个月对5.8 个月），两组OS相近（HR=1.029，P=0.4278）。吉非替尼组中位OS和1年生存率分别为20.3个月和73.7%，而GP组分别为23.1个月和76.2%。值得注意的是，GP组80.7%的患者其后接受了EGFR酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）治疗。吉非替尼组3/4级毒性较少（28.3%对67.3%，P<0.0001）。
    点评
     该研究是继IPASS研究之后第二项对一线临床加以选择的晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者比较吉非替尼与含铂双药化疗的随机Ⅲ期研究，虽然吉非替尼组ORR略高且毒性反应较少，但PFS差异（0.1个月）在临床实践上无多大的意义。此外，能提供标本作EGFR基因检测的患者太少，所以该研究的总体质量明显不及IPASS研究。
     尽管如此，临床对患者加以选择比不加选择地进行EGFR-TKI一线治疗有所进步，IPASS研究、日本NEJGSG002研究等亦证实，只有选择EGFR基因突变的患者应用吉非替尼进行一线靶向治疗，才可能实现真正的个体化治疗。中国胸部肿瘤协作组（CTONG）和欧洲学者正在进行基于EGFR基因突变、比较另一种EGFR-TKI——厄洛替尼和化疗一线治疗晚期NSCLC患者的随机研究，将会提供更多、更好的证据。
    荟萃分析
    与单独应用化疗方案相比，西妥昔单抗＋含铂化疗一线治疗NSCLC可显著改善OS、PFS和ORR。
    英国撒切尔（Thatcher）等报告了对西妥昔单抗＋含铂化疗一线治疗NSCLC的随机对照Ⅱ/Ⅲ期临床试验的荟萃分析结果。该分析共纳入4项试验、2018例患者（1003例化疗＋西妥昔单抗，1015例单独化疗），采用基于个体患者信息的方法进行分析。对疗效终点的分析显示，西妥昔单抗联合化疗者在OS（HR=0.878，P=0.010）、PFS（HR=0.899，P=0.036）和ORR（OR=1.463，P<0.001）方面均优于单独化疗者。
    点评
     荟萃分析从循证医学最高级的证据水平上奠定了西妥昔单抗＋化疗在晚期一线NSCLC标准治疗中的地位，也为NSCLC个体化治疗（针对EGFR IHC阳性患者）作出了贡献。
    二线治疗进展
    Ⅱ期随机对照研究
    厄洛替尼与吉非替尼二线治疗晚期NSCLC的抗肿瘤活性相似。虽然厄洛替尼可引起更严重、更多的皮疹，但这并不意味着剂量强度的差异。
    韩国尤姆（Uhm）等公布了厄洛替尼对比吉非替尼二线治疗晚期NSCLC患者的单中心、随机对照Ⅱ期临床试验的结果。自2007-2008年，该研究共入组96例患者（每组各48例，临床特征均衡），这些患者至少具有两项特征（女性、不吸烟、腺癌），随机后分别接受厄洛替尼150 mg，qd或吉非替尼250mg，qd治疗。
    结果显示，吉非替尼组和厄洛替尼组ORR分别为47.9%和39.6%（P=0.411），中位PFS分别为4.9个月和3.1个月（P=0.394），2/3级皮疹的发生率分别为20.3%和43.7%（P=0.003），因毒性减量的患者例数为4例和6例。
    点评
    该研究为第一项比较厄洛替尼与吉非替尼二线治疗临床加以选择的晚期NSCLC的头对头随机试验，尽管为Ⅱ期研究，但意义重大。如果从分子水平（EGFR基因敏感突变）进行选择，这样的头对头研究是“握手言和”还是“头破血流”？另一方面，如果选择“男性、吸烟、鳞癌”患者比较两个EGFR-TKI药物的疗效，那就太精彩了。