化疗致手足综合征的防止进展

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化疗致手足综合征的防止进展
卫计委中日友好医院肿瘤科     贾立群

    早在1984年，美国哈佛医学院的洛肯奇（Lokich）和穆尔（Moore）就观察到在长期反复接受5-氟尿嘧啶（5-FU）或脂质体多柔比星化疗的患者中有25%发生了特异性的皮肤综合征——手足综合征（HFS），又称掌跖感觉丧失性红斑（PPES）。实际上，多种化疗药物均可引起HFS，如阿糖胞苷、环磷酰胺、多西他赛、长春瑞滨等，尤以卡培他滨所致的HFS为严重。HFS的发生不但影响疗效，而且严重降低了患者的生活质量。
    临床表现
    HFS的典型临床表现为一种进行性加重的皮肤病变，手部较足部更易受累。首发症状为手掌和足底皮肤瘙痒，手掌、指尖和足底充血，继而出现指/趾末端疼痛感，手/足皮肤红斑、紧张感，感觉迟钝、麻木，皮肤粗糙、皲裂，少数患者可有手指切指样皮肤破损，出现水泡、脱屑、脱皮、渗出、甚至溃烂，并可继发感染。患者可因剧烈疼痛而无法行走，严重者可丧失生活自理能力。临床反应多具有自限性，但再次给药后可复发。
    分级标准与病理特点
    目前对卡培他滨相关性HFS有多种分级方法，其中以美国**癌症研究所（NCI）分级标准较为常用。
    该分级将HFS分为3级：1级为轻微的皮肤改变或皮炎伴感觉异常，但不影响日常活动；2级的皮肤改变如前，伴疼痛，轻度影响日常活动，皮肤表面完整；3级为溃疡性皮炎或皮肤改变伴剧烈疼痛，严重影响日常生活，具有明显的组织破坏（如脱屑、水疱、出血、水肿）。
    HFS的主要病理特点是基底角质细胞空泡变性、皮肤血管周围淋巴细胞浸润、角质细胞凋亡和皮肤水肿。显微镜下可见炎性改变、血管扩张、水肿和白细胞浸润，但尚未发现明确的标志物。
    发病特点
    多项国内外大规模研究显示，卡培他滨相关性HFS的发生率多在48%~62%，最高亦有74%的报道，发生时间常在用药后前两个周期出现。HFS的发生与性别、年龄和原发肿瘤大小无关，而与患者特征可能相关。有研究发现，HFS的发生与较高的行为状态（PS）相关。亦有多变量Cox回归分析表明，在卡培他滨的联合化疗（分别与多西他赛、顺铂、长春瑞滨联合）中，与多西他赛联合是唯一的***危险因素。另外还观察到，HFS的发生与早于HFS出现的化疗相关性口腔炎有关。
    发病机制
    卡培他滨引起HFS的确切机制尚不清楚。一种观点认为，皮肤胸苷磷酸化酶（TP）高表达和二氢嘧啶脱氢酶（DPD）低表达可能导致卡培他滨代谢产物蓄积，从而导致HFS发生率增加；另一种观点认为，卡培他滨可能经外分泌腺系统（汗腺）排出，而手、足部外分泌腺体数量较多，易发生HFS；还有观点认为，HFS的发生可能与手、足部血运丰富、局部压力及温度较高有关；亦有观点认为，基于病理表现，考虑HFS是一种炎性反应，可能与环氧合酶（COX-2）过表达有关。
    2009年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会公布了高加索人群的DPD基因多态性研究结果。结果显示，5-FU/卡培他滨治疗不良反应组（n=227）DPD基因突变率显著高于健康对照组（n=192，12%对4%），最常见的突变类型为IVS14+1 G＞A（5%对1%）和D949V（5%对2%）。在49例发生5-FU/卡培他滨相关3/4级HFS的患者中，DPD基因突变率为18%，亦显著高于健康对照组（P=0.001）。
    治疗策略
    一般治疗
    药物治疗
    维生素B6 美国一项回顾性研究分析了维生素B6（Vit B6）对卡培他滨相关性HFS的预防作用。结果显示，Vit B6治疗组与对照组的HFS发病率无显著差异（63% 对53%），但Vit B6治疗组的治疗获益率显著高于对照组（65%对12%，P＜0.001）。
    COX-2特异性抑制剂COX-2特异性抑制剂（塞来昔布）可用于预防HFS或减轻HFS的程度。
    林（Lin）等的回顾性研究分析了卡培他滨联合塞来昔布与卡培他滨单药治疗结直肠癌的疗效及安全性。结果显示，联合治疗组HFS发生率（12.5% 对34.3%）、3/4级腹泻发生率（3.1% 对28.6%）均显著低于单药治疗组，且肿瘤缓解率有所提高，至疾病进展时间（TTP）亦长于单药治疗组（6个月对3个月）。但联合使用COX-2抑制剂所导致的心血管事件（心肌梗死、休克、心力衰竭）相关死亡风险增加，使许多Ⅰ/Ⅱ期研究被迫中止，故其应用于临床的获益/风险仍须进一步研究。
    维生素E 卡拉（Kara）等对5例卡培他滨联合多西他赛治疗后发生2/3级HFS的转移性乳腺癌患者给予了口服Vit E（300 mg/d）治疗，1周后，5例患者因症状减轻而无须减量用药。
    局部外用药物 彭豪尔卡（Pendharkar）等对13例出现2/3级卡培他滨相关性HFS患者给予尿素霜（角质层分离剂）局部外涂，每天2次，在使用2~3天后起效，脱屑、疼痛、不适等症状明显减轻，患者均按计划完成化疗，无须停药及减量。
    2009 ASCO年会上的研究显示，10%尿嘧啶油膏局部外用治疗5-FU/卡培他滨相关性HFS（n=84），每天2~3次，在68例可评价疗效的患者中，34%无效，66%在治疗2~4周后HFS分级下降1~2级，有1例患者出现皮肤过敏反应，但未见全身过敏反应。
    中医中药 HFS是随着肿瘤临床治疗进展而出现的新问题，在传统典籍中并无相关记载。我院肿瘤科在临床实践中根据患者临床表现，辨证分析HFS病机为“气虚血瘀、寒凝络阻”，以“活血化瘀、温经通络”为法，自制复方制剂“通络散”，该药的主要组成为老鹳草等，使用方法为：用温水将10 g药品溶至1000 ml，控制水温在34~37℃，外用浸洗手足，20 min/次，早晚各1次，7天为1疗程。
    该研究共纳入42例接受卡培他滨单药化疗（1250 mg/m2 口服2周，1天2次，3周为1疗程）后出现HFS的亚洲转移性乳腺癌患者，其中HFS分级为1、2、3级的患者例数分别为8例、19例和15例。
    所有患者接受“通络散”外用浸泡手足。结果显示，治疗总有效率为83.3%，38.1%完全缓解（症状完全消失），45.2%部分缓解（分级下降1级以上），疼痛缓解的平均起效时间为（1.8±0.8）天，皮炎、脱屑、溃疡等皮肤损害有所改善，所有患者均未见皮肤过敏等不良反应。治疗前与治疗后患者的生活质量[FACT-B（V4.0）]出现显著差异（77.24对109.17，P<0.01）。
    中药外用治疗由卡培他滨所致的HFS具有止痛起效迅速、使用方便、无皮肤过敏反应的特点，并可显著改善患者的生活质量，相关研究结果已发表于2009 ASCO和2009欧洲肿瘤内科学会（IMPAKT）会议，目前为国家“十一五”科技支撑计划研究项目。

1****3

谢谢 学习

w****1

学习了

C****G

维生素B6也是每日用200mg吗

云***生

100MG   BID

李*

谢谢 学习:D