心房纤颤最新抗凝治疗进展(转贴)

十*月

心房纤颤最新抗凝治疗进展
摘要   
心房纤颤（简称 房颤）在老年患者中占有较高的发病率，而且有逐年增多的趋势。中风是房颤的最可怕的并发症，其发生率随年龄增长而显著增加。许多临床试验表明应用华法林进行抗凝治疗可以有效减少中风发生的危险性。但是，华法林的药代动力学较复杂，其治疗窗窄限制了其临床应用。一些新的抗凝措施包括更加强大的抗血小板制剂和凝血酶直接抑制药，目前正在进入临床试验阶段。另外，为了预防房颤病人发生中风而采取的非药物疗法也在研究中。这些新的措施可能使这一常见疾病的治疗方法发生***性的变化。

前言
房颤（AF）是常见的一种心律失常。在美国每年0.4% 的人口患房颤（1）。在我国亦达到0.4%～2.0%（2）尤其重要的是，房颤的发病率随年龄增加而显著增长，在年龄大于80岁的老年人中达到6%。另外，在对年龄因素进行校正后，房颤的发病率亦有逐年增加的趋势。随着人口的老龄化，房颤的流行病学意义日益突出（4）。　
缺血性脑梗塞是房颤的最可怕的并发症。在所有中风患者中大约有1/6同时合并房颤（5）。缺血性脑梗塞在风湿性瓣膜病性房颤患者中的发病率是非房颤患者的2 - 7倍（平均5倍）（3，6，7）。基于房颤的老年化流行病学特点，中风的危险性亦随年龄增长而增多。在Framingham研究中，房颤引起的中风年发生率由年龄介于50-59岁的1.5%上升到年龄介于80-89岁的23.5%（3）。而既往曾有过一次中风病史患者的再中风率要比有过短暂性脑缺血发作（TIA）者的中风发生率显著高（8）。

华法林
应用华法林抗凝可以很有效地减少房颤病人发生中风的危险性。6个大规模随机临床试验已经表明华法林可比安慰剂组减少约61%的中风事件（9）；当去除那些在发生中风时亦没有服用华法林的患者，这一数值超过了80%。
但是，华法林抗凝增加了颅内和颅外严重出血的危险，特别是在老年患者中更为突出（10-12）。这一危险性的增加的原因部分归结于华法林较窄的治疗窗。当INR（抗凝国际标准化比率）达到2.0-3.0时，应用华法林对房颤患者才能发挥最大的预防作用。当INR低于2.0时，栓塞的危险性显著增加，而高于3.0时，颅内出血的危险性亦开始增加（13）。
另外，华法林复杂的药理特性限制了其临床应用。华法林通过激动维生素K 而减少凝血因子II、VII、IX、X的形成，还包括抗凝蛋白C和S的形成。这一药代特性使得其抗凝作用滞后72到96小时（从用药开始计算）。同时，为达到理想的INR，不同病人的治疗剂量差别很大，而且需要不断调整。许多常见药物以及饮食因素亦影响华法林的血药浓度。停用华法林后凝血机制恢复正常需要数天时间（14）。由于这些原因，以至于在对照临床试验中也只有60%的INR达到目标值（15）。
既往曾认为应用抗心律失常药物使房颤转律并维持窦律可能消除房颤引起中风的危险，既而减少抗凝药物的应用。但是，最近AFFIRM研究（Atrial Fibrillation Follow--up  Investigation of Rhythm Management TRIAL）（16）对此提出了疑问。该研究发现转律和降率的房颤患者其发生中风的危险性无差异。在转律组患者中，大部分中风事件发生在那些停用华法林或其INR未能达到目标治疗值。研究者合理地总结指出对所有房颤和其他中风高危患者都应保证华法林充分抗凝，即使对维持窦率患者亦应如此（16，17）。

阿司匹林
有研究者设想阿司匹林作为房颤的抗凝替代药物比华法林更加简单而安全。因此而设计的6个随机临床试验表明，阿司匹林组降低中风事件发生率比安慰剂组多19个百分点（9），但是，效果还是明显不如华法林。5个随机对照试验和对其进行的荟萃分析表明，华法林组的中风发生率比阿司匹林组低33%（9）。因此，阿司匹林并不能充分取代华法林在大多数房颤患者中的抗凝地位。

阿司匹林与小剂量华法林联合应用
曾有人假设联合应用阿司匹林和低固定剂量华法林可能达到既有效预防中风又能够减少应用华法林的危险性和复杂性。为此设计的SPAF （Stroke Prevention in Atrial Fibrillation）III试验，将1044名房颤和至少有一个中风危险因素的患者随机分为华法林剂量调节组（目标INR值2.0-3.0）和阿司匹林（325mg）加华法林固定剂量组（目标INR值1.2-1.5）。这一试验被提前终止，因为缺血性中风事件和体循环栓塞事件在联合治疗组中已明显增高（年发生率为7.9 % vs 1.9%）（15）。与单独应用阿司匹林一样，该联合方案并不能有效防止中风事件。

理想的华法林替代方案
继前面的联合治疗方案无效后，研究者加紧了对华法林替代方法的开发。该方法预期达到的理想效果见表1。
表1 假想的华法林替代方法预期特性
1．        口服剂型
2．        可以预见其抗凝效果
3．        剂量固定
4．        无必要进行复杂监测
5．        用药起效快，停药失效迅速
6．        没有严重的药物食物相互作用
7．        至少跟华法林一样有效、安全
迄今为止，未能发现如此理想的替代疗法。但是，有两种最有希望的办法是强大的抗血小板疗法和口服凝血酶直接抑制剂。另外，作为一种非药物预防中风的措施，应用器械方法将左心耳（LAA）从循环通路中隔离开来已在研究中。

阿司匹林与氯吡格雷联合治疗
氯吡格雷是噻吩并吡啶的衍生物，它因选择性地和不可逆性地阻断ADP受体而产生强大的抗血小板活性。单一应用氯吡格雷对心血管事件的二级预防作用比单用阿司匹林仅多微弱的优势（18）。但是，联合应用这两类药物与联合应用阿司匹林和华法林比较，前者可以显著减少冠脉支架术血栓形成的危险（19，20）。新近，一项里程碑式的研究即CURE研究表明，在对不稳定型冠脉综合征的标准治疗（包括应用阿司匹林）基础上加用氯吡格雷可显著减少复发性不良事件的发生（21）。
这些发现导致人们假想阿司匹林加氯吡格雷可能是华法林的合适替代品。当然，该联合疗法拥有许多华法林理想替代品的特性：一天一次、口服剂量固定、不必特殊监测、安全等。有待明确的是对预防中风是否一样有效。针对这一假设，一项名为ACTIVE 的随机试验将14，500名房颤患者按照对华法林的耐受程度进行分组。愿意接受并且可耐受华法林治疗的患者被随机分为口服华法林治疗组（目标INR 值为2.0-3.0），和联合治疗组（阿司匹林75-100mg，一天一次；氯吡格雷75mg一天一次）。对适合应用华法林治疗的患者，随机分为氯吡格雷加阿司匹林组和阿司匹林加安慰剂组。该试验的一级终点是首发中风、非中枢神经系统的体循环栓塞、心肌梗死或血管因素引起的死亡。

可口服的直接凝血酶抑制剂
有时那些可直接抑制凝血酶作用的药物一直只适合于静脉用药。ACE 试验（22）研究者认为皮下注射伊诺肝素（enoxaparin）不比静脉应用普通肝素后续用口服抗凝药（UFH+phenprocoumon）在预防房颤转律后发生中风事件上效果差。由于不需要监测凝血时间，皮下注射伊诺肝素不失为预防房颤转律后中风的可行方法。
直到最近临床上才开发出口服剂型。最有希望被广泛应用的是一种叫做Ximelagatran的小分子量凝血酶直接抑制剂。它是一种药物前体口服剂型，随即转化成活性态：Melagatran。其血浆浓度和抗凝效果都是可以预测的，因此无必要进行监测。与华法林不一样，Ximelagatran 起效迅速，停药后失效快，没有已知的食物、药物相互作用（23，24）。
Ximelagatran的有效性和安全性在矫形外科手术患者预防静脉血栓形成的试验中得到证实。最近的METHRO II 随机临床试验比较了皮下应用melagatran继之以口服Ximelagatran的方法与应用Dalteparin进行标准治疗的方法。该试验纳入1495名髋关节或膝关节置换术患者。最高剂量melagatran/Ximelagatran组患者的静脉血栓发生率明显低于标准治疗组。对新疗法患者耐受良好，没有严重器官出血和因出血而再次手术的事件发生（25）。
目前已经启动一项较大的名为SPORTIF的研究用以调查Ximelagatran预防房颤患者发生中风的有效性。在SPORTIF II期 试验中，针对254名房颤患者分别应用三种不同剂量的Ximelagatran和 华法林进行对比，为期12周。发现Ximelagatran组的效果不低于华法林组，副性事件发生率2组类似（26）。继II 期试验后的SPORTIF III 期试验（27） 中，3410名患有房颤或至少一个中风危险因素的患者被双盲随机分配为华法林治疗组（n=1703 剂量不断调整使目标INR 值 处于2.0-3.0之间）或者Ximelagatran治疗组（n=1704 剂量固定36mg一天2次），最后前组有1454名患者完成了试验，后组有1388名完成。平均治疗时间为17.4±4.1月。结果华法林组的年平均重要事件（包括脑栓塞、脑出血和体循环栓塞）发生率为2.3%，Ximelagatran治疗组为1.6%。预期的累积重要事件发生率随时间延续 ，后者比前者有进一步降低的趋势（见图1）。


后者的总出血事件要比前组低，差异有显著性；但是，Ximelagatran治疗组 alanine 转氨酶升高更常见。停药后，化验指标可较快恢复正常。结论是：Ximelagatran在预防中风和体循环栓塞事件的作用至少与华法林一样有效（27）。

非药物性中风预防措施
尽管药物疗法预防中风已有俱多进展，依然有许多房颤患者不适合抗凝治疗。一些病人，特别是老年患者，曾有胃肠道或脑出血病史或有跌交的危险，均存在难以接受的出血风险。另外，还有一些病人因为从事体育职业或其他高危职业等因素不适合抗凝治疗。对这些患者，更适合应用非药物性方法。
以前的研究表明，非风湿性房颤患者的栓子90%-100%来源于左心耳(LAA)（28）。因此，将左心房附属器从循环路径中隔离出去可能起到预防栓塞的作用。已经开发出一种新的器械可用于经皮经房间隔穿刺通过导管将左心耳封堵（PLAATO）。该植入物的外型是笼状，材料是可自扩张镍钛金属，外覆一层聚四氟乙烯（ Polytetraethylene  PTEE）膜，膜由金属撑杆支撑， 撑杆附着在支梁上（图2）。该器械必须在食道超声引导下植入，并且可以被完全回收。Sievert H et al 先后共研究了15例、52例  患者被植入这种PLAATO器械。所有患者均有慢性房颤史，至少有一个发生中风的高危因子，有抗凝禁忌症。所有患者的左心房附属器均被成功封堵，分别随访6 个月和4.5个月，没有栓塞事件和晚期并发症发生。 一项为期 1年\有300例患者正在被植入这种PLAATO器械的试验将在2004年末发布结果。

结论
越来越多的房颤患者必须预防缺血性中风事件已经成为一个紧迫的课题。新的抗血小板制剂和凝血酶直接抑制剂最有希望成为未来的一线预防药物。相关大规模临床研究业已展开。另外，非药物方法如经皮左心耳封堵术对存在严重出血危险患者又多了一种选择。但迄今为止，华法林仍然是房颤病人预防中风的主要药物。

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