心房颤动抗凝治疗的现状与进展

r****n

据Framingham心脏研究报道〔1〕，心房颤动（atrial fibrillation,Af）的终生危险是40岁以后每4人中就有1人会发生Af，其危险度高于心力衰竭(1/5)和女性乳腺癌(1/8)。我国首次Af大规模流行病学研究〔2〕表明，中国Af患病率为0～77%；患病率随年龄显著增加，80岁以上人群达7?5%。中华医学会组织的国内40家医院房颤回顾性研究〔3〕表明，非瓣膜性AF脑卒中的平均患病率为24～15%，80岁以上高达32～86%。Af患病率之高、危害性之大，使得Af的治疗非常重要。目前Af治疗的总策略包括复律并维持窦律、控制心室律以及抗凝治疗3方面。本文就其中的抗凝治疗现状进行综述．
    1 Af抗凝治疗的重要性   
    评价Af抗凝治疗作用的研究较多，且建立在高质量的研究基础之上。80年代后期至90年代初，国际上公认了5个Af抗凝临床一级预防试验：①哥本哈根Af阿司匹林和抗凝试验(AFASAK)〔4〕：比较了华法林、小剂量阿司匹林（75 mg/d）和安慰剂预防Af患者发生血栓栓塞事件的作用，Af患者平均年龄74～2岁，平均随访2年，结果华法林使血栓栓塞危险减少60%，严重出血的并发症华法林组和安慰剂组分别为0～8%和0～4%。②Af患者脑卒中预防试验(SPAF)〔5〕：比较了华法林、阿司匹林（325 mg/d）和安慰剂预防Af患者发生脑卒中的作用，Af患者平均年龄67岁，平均随访1～3年，结果华法林使血栓栓塞危险减少67%，严重出血的并发症华法林组和安慰剂组分别为0～8%和0～4%。③波士顿地区Af抗凝试验(BAATAF)〔6〕：随机分为华法林治疗组和安慰剂组，Af患者平均年龄68岁，平均随访2?3年，结果华法林使血栓栓塞危险减少86%，严重出血的并发症华法林组和安慰剂组分别为0～9%和0～5%。④非瓣膜性Af患者脑卒中预防试验(SPINAF)〔7〕：比较了华法林和安慰剂预防Af患者发生缺血性脑卒中的作用，Af患者平均随访1～7年，华法林使血栓栓塞危险减少79%，华法林治疗组发生严重出血事件很低，与对照组比较差异无统计学意义。⑤加拿大Af抗凝试验(CAFA)〔8〕：Af患者随机分为华法林治疗组和安慰剂组，平均年龄68岁，平均随访15～2个月，华法林使血栓栓塞危险减少26%。因为AFASAK试验和SPAF试验结果公布，显示华法林能显著降低Af患者缺血性脑卒中的发生率，因此该研究提前终止。上述5个临床试验Meta分析的结果表明〔9〕：①华法林抗凝治疗使脑卒中的发生率下降68%，使病死率下降33%；阿司匹林使Af患者脑卒中的发生率降低36%。②严重出血的年发生率安慰剂组1～0%、阿司匹林组1～0%、华法林组1～3%，三组之间差异无统计学意义。③华法林使女性患者脑卒中的发生率降低84%，男性降低60%，女性患者用华法林抗凝治疗获益更大。
    2 抗凝治疗的现状   
　　大规模临床试验有力地证实了Af抗凝治疗，尤其是华法林抗凝治疗的有效性和安全性，美国心脏病学会/美国心脏病学院/欧洲心脏病学会(ACC/AHA/ESC)和美国胸科医师协会(ACCP)均据此制定了相应的抗凝治疗指南。然而，临床实践中华法林的应用并不乐观。
　　2?1 Af抗凝治疗指南
　　2?1?1Af患者的危险分层                                          
　　Af的抗凝治疗应根据患者的危险分层，遵循个体化的原则。最常被引用的危险分层标准来自AFI 〔10〕和SPAF〔11〕的调查。AFI研究将Af患者分为高危和低危患者，高危患者是指年龄≥65岁，有高血压或糖尿病史的患者；无任何危险因素即为低危患者。SPAF研究将患者分为高危、中危、低危三类，其中高危患者具有以下任一危险因素：既往脑卒中或TIA发作史，女性＞75岁，75岁以上有高血压病史，收缩压≥160 mmHg；中危患者指75岁以下有高血压病或糖尿病者；无高危及中危因素即为低危患者。此外，Framingham心脏研究〔1〕表明Af缺血性脑卒中预测因素分别是脑卒中或TIA病史(RR，1～9/10年)、女性(RR，1～9)、糖尿病病史(RR，1～8)、年龄(RR，1～3)。美国心脏病学院/美国卒中学会(AHA/ASC) 2006年指南〔12〕较前者增加了新近的充血性心力衰竭，并认为先前中风或TIA史有最高的中风危险(RR，2～5)，二者与AFI和SPAF两项研究的Af栓塞危险分层方案基本一致。国内有关的大规模临床研究与国外研究结论接近〔3〕。
　　2?1?2  指南推荐的抗凝治疗方案                                    
　　ACC/AHA/ESC 2006年的最新Af指南〔13〕中强调以卒中的危险因素为主。对于非瓣膜性Af脑卒中的高危因素包括既往血栓栓塞病史（包括脑卒中、短暂性脑缺血发作病史、其他部位的栓塞病史）、风湿性二尖瓣狭窄；中度危险因素包括年龄在75岁以上、高血压、心力衰竭、左室收缩功能受损（EF≤35%或FS≤25%）或糖尿病患者；未证实的危险因素包括：年龄65～74岁、女性、冠心病和甲状腺毒症。指南推荐有任何1种高危因素和≥2种中危因素的Af患者可选择调整剂量的华法林抗凝治疗（INR2?3）；1个中危因素或≥1种未证实的危险因素的Af患者可以选用华法林或阿司匹林治疗。对于75岁以上的老年患者，指南建议适当降低抗凝强度，INR11?6～2?5。
    ACCP第7次抗栓和溶栓会议〔14〕建议，持续性或阵发性Af患者有高危因素时采用华法林抗凝治疗；无高危因素，年龄＞75岁者选用华法林（INR2?3），65～75岁之间者华法林与阿司匹林（325mg/d）均可选用，＜65岁者建议应用阿司匹林。其中的高危因素来源于Framingham等多项大型系列临床研究。
　　目前对于初发Af，根据ESC和北美起搏和电生理学会(NASPE)心律失常工作组最近的研究结论〔15〕，如果其有症状并且Af持续48 h以上，需考虑抗凝治疗。我国的研究〔16〕与国外报道类似，因而欧美国家的抗凝诊治指南也可供参考。
　　2?2 Af抗凝治疗的临床实践                                       
　　目前，临床上普遍存在华法林应用不足的问题。美国的一项调查显示，心脏科医生只对 72% 的Af患者应用华法林，而非心脏科医生仅为46%。在我国Af的抗凝治疗远远滞后，胡大一认为自然人群中，97%以上的患者从不用华法林抗凝治疗，住院患者仅0?6%～0?9%服用华法林〔17〕；应用华法林抗凝者近1/4未系统监测INR，或INR保持在无效的低水平(1?3～1?5)。分析抗凝治疗不足的原因主要有以下几点：①Af发生血栓栓塞事件的严重性尚未引起医生的足够重视，抗凝意识亟待提高；②华法林药效受多种因素(年龄、白蛋白水平、食物、药物、疾病状态等)的影响，治疗窗窄，国内又尚无明确的适合国人的抗凝强度即INR范围，临床医生为避免出血性中风和医源性事件对抗凝治疗有所顾忌；③临床上对病人的宣教力度不够，监测INR的不便造成患者对治疗的依从性差；④许多基层医院顾及成本回收问题，未开展INR的检测项目，给临床工作带来许多不便。
    建立完善的抗凝治疗体系包括指南的推广、医生的继续教育；大规模临床试验的开展；成立抗凝门诊，由有经验的医师指导抗凝监测；让Af患者了解有关抗凝药物的知识，提高患者的依从性，是一种推荐的成本?效益的方法。
　　3 抗凝治疗的进展
　　3?1 药物治疗                                                              
　　Ximelagatran(Exanta)被认为是近50年来对华法林抗凝治疗地位产生最大冲击的药物。Af脑卒中预防研究SPORTIFIII 〔18〕和SPORTIFV〔19〕系列试验提示，Ximelagatran(36 mg，2次/d)组和华法林组的脑卒中发生率差异无显著性，但ximelagatran组总的出血事件(包括轻微出血)发生率和包括死亡、栓塞事件及严重出血并发症在内的联合终点事件发生率均显著低于华法林组。与华法林相比，Ximelagatran有不需要监测凝血象或调整剂量、起效和清除迅速等优势，但该药有证据表明可增加转胺酶，有确切且严重肝脏损害。
　　Af氯吡格雷研究和依贝沙坦预防血管试验?W(ACTIVE?W)，旨在寻找一种理想的华法林替代药物。该试验比较了氯吡格雷加阿司匹林组合和金标准华法林，结果显示传统的口服抗凝药华法林在预防Af患者的血管事件方面优于联合用药方案。
    AMADEUS试验，pentasaccharide idraparinux和合成的五糖因子Xa因子的抑制剂正在用相似的方法评估。其他分子形式的合成口服直接抗血栓制剂，包括长效皮下用的肝素类似物(heparinoids)以及一些作用在其他位点上的分子制剂，包括组织因子Ⅶ激活物初始相的拮抗剂和纤维蛋白溶解激活物的拮抗剂也正在积极研发中。
　　3?2 非药物治疗
　　近年来，Af的非药物治疗一项进展是经皮左心耳堵闭术〔20〕。在Af患者中，由于90%以上的血栓位于左心耳，所以理论上通过介入技术将左心耳堵闭后能够显著降低血栓栓塞事件的发生率。虽然目前应用经皮左心耳堵闭术完成的病例数尚少，亦未进行与药物抗凝进行对比的随机对照试验，但该技术有望在未来Af的抗凝治疗中占有一定的位置，特别是对于那些存在抗凝禁忌或难以耐受抗凝治疗的患者。导管射频消融治疗是一种实现Af根治的治疗方法，最近5年取得了巨大的进步，为药物和电复律治疗不满意、临床症状明显或加重心力衰竭的患者提供了治疗的前景。目前来看，射频消融仍存在手术费用高昂、推广普及难度大等问题〔17〕。ACC（2006）指南指出，已获得的关于导管定位和治疗的绝对成功率的证据尚不能令人信服，强调即使节律控制，药物仍为一线治疗，射频消融为二线治疗。  
　　4 结 语
　　Af的抗凝治疗应得到充分的认识和足够的重视。综合目前研究结果，Af的抗凝治疗仍以药物治疗为主，非药物治疗仅适用于有选择的病例。华法林虽然有其不足之处，但目前仍是最有效的抗凝药物，在我国进一步加强抗凝治疗仍是Af治疗的一项重要任务。
　　【参考文献】
　　1 Lloyd?gones DM，Wang TJ，et al?Lifetime risk for development of atrial fibrillation：The Framingham Heart Study〔J〕?Circulation，2004；110：1042?6
　　2 中华医学会心血管病分会?中国部分地区心房颤动住院病例回顾性调查〔J〕?中华心血管病杂志，2003；31（12）：913?6?
　　3 胡大一，孙艺红，周子强，等?中国人非瓣膜性心房颤动脑卒中危险因素的病例对照研究〔J〕?中华内科杂志，2003；42：157?61?
　　4 Benavente O，Hart R，Koudstaal P，et al?Oral anticoagulants for preventing stroke in patients with non?vavular atrial fibrillation and no previous history of stroke or transient ischemic attacks〔J〕?Cochrane Library，2003?
　　5 Stroke prevention in atrial fibrillation investigators?Stroke prevention in atrial fibrillation study final results〔J〕?Circulation，1991；84：527
　　6 Hutten BA，Prins MH?Duration of treatment with vitamin K antagonists in symptomatic venous thromboembolism〔J〕?Cochrane Library，2003?
　　7 Ezekowitz MD，Bridgers SL，James KE，et al?Wafarin in the prevention of stroke associated with nonrheumatic atrial fibrillation〔J〕?N Engl J Med，1992；327：1406?12?
　　8 Connolly SJ，Laupacis A，Gent M,et al?Canadian atrial fibrillation anticoagulation (CAFA) study〔J〕?J AM Coll Cardiol，1991；18：349?55?
　　9 Carl van Walraven MD，Robert G，Hart MD?Oral Anticoagulants vs Aspirin in Nonvalvular Atrial Fibrillation An Individual Patient meta?**ysis〔J〕?JAMA，2002；288：2441?8?
　　10 Atrial fibrillation investigators?Echocardiographlc predictors of stroke in patients with atrial fibrillafion：aprospective study of 1 066 patients from three clinical trials〔J〕?Arch Intern Med，1998；158：1316?20?
　　11 The Stroke Prevention in Atrial Fibrillation Investigators Committee on Echocardiography?Transesophageal echocardiographic correlates of thromboembolism in high?risk patients witll nonvavular atrial fibrillation〔J〕?Ann Intern Med，1998；128：639?47?
　　12 Ralph L，Robert Adams，Greg Albers，et al? Guidelines for Prevention of Stroke in Patients With Ischemic Stroke or Transient Ischemic Attack： A Statement for Healthcare Professionals From the American Heart Association/American Stroke Association Council on Stroke:Co?Sponsored by the Council on Cardiovascular Radiology and Intervention：The American Academy of Neurology affirms the value of this guideline〔J〕?Stroke，2006；37(2)：577?617?
　　13 Fuster V，Rydén LE，Cannom DS,et al?ACC/AHA/ESC 2006 Guidelines for the management of patients with atrial fibrillation?utive summary〔J〕?Circulation，2006；114：700?52?
　　14 Singer DE，Albers GW，Dalen JE，et al?Antithrombotic therapy in atrial fibrillation?The Seventh ACCP Conference on Antithrombotic and Trombolitic Therapy〔J〕?Chest，2004；126 (3)：429S?56S?
　　15 Levy S，Camm AJ，Saksena S，et al?International Consensus on Nomenclature and Classification of Atrial Fibrillation： A collaborative project of the working group on arrhythmias and the working group of cardiac pacing of the European society of cardiology and the north american society of pacing and electrophysiology〔J〕?J Cardiovascular Electrophysiology，2003；14：443?5?
　　16 马长生?心房颤动?临床实践与治疗进展〔M〕?北京：人民卫生出版社，2006：95?101?
　　17 胡大一?心房颤动导管消融治疗的适应症：应从严掌握〔J〕?心血管病学进展，2006；27（1）：1?3?
　　18 The Executive Steering Committee on behalf of the SPORTIF III Investigators?Stroke prevention with the oral direct thrombin inhibitor ximelagatran compared with warfarin in patients with non?valvular atrial fibrillation (SPORTIF III)： randomised controlled trial〔J〕?Lancet，2003；362：1691?8?
　　19 The Executive Steering Committee on behalf of the SPORTIF V Investigators?Stroke prevention using the oral direct thrombin inhibitor ximelagatran in patients with nonvalvular atrial fibrillation (SPORTIF V) 〔abstract〕〔J〕?Circulation，2003；108：2723?
　　20 Hanna IR，Kolm P，Martin R，et al?Left atrial structure andfunction after percutaneous left atrial appendage transcatheter oc?clusion(PLAATO)：six?month echocardiographic follow?up〔J〕?J Am Coll Cardiol，2004；43 (10)：1868?72

z****a

henhao xiexie

b****7

谢 了

x****n

知道了