成人常用镇痛药治疗儿童癌痛的可行性及疗效

别**料

背景与目的:因人们对儿童癌痛的诊治认识不足以及缺乏儿童剂型的镇痛药,目前国内儿童癌痛的治疗仍不理想。本研究通过总结中山大学肿瘤防止中心对儿童癌痛的诊治经验,探讨以成人常用镇痛药治疗儿童癌痛的安全有效性。方法:对国内上市的几种常用镇痛药(大部分为成人剂型)如**控释片、**控释片、**透皮贴剂等,根据其组分及儿童对该组分的耐受量,拟定儿童用量、用法,并按WHO癌痛三阶梯治疗原则治疗139例初治儿童肿瘤患者的癌痛, 其中轻度疼痛19例,中度疼痛41例,重度疼痛79例。评价疗效及不良反应。结果:104例(74.8%)患者仅接受1个WHO阶梯的镇痛药治疗,35例 (25.2%)患者需改用更高或更低WHO阶梯的镇痛药治疗。治疗后癌痛中度缓解3例(2.2%),明显缓解7例(5.0%),完全缓解129例 (92.8%),镇痛总有效率为100%。癌痛治疗中位时间为5天(1～12天)。使用**控释片、**透皮贴剂和**控释片的患者分别为20例、 28例和40例,中位年龄分别为10岁(5～18岁)、6岁(2岁4个月至16岁)和5岁(2岁6个月至16岁);3种药物的单次用药最大量中位数分别为 20 mg(10～70 mg)、25μg/h(12.5～50μg/h)和10mg(5～30 mg),每例患者总用量中位数分别为100 mg(20～360 mg)、5 mg(1.25～7.5 mg)和60mg(10～200 mg)。非甾体类抗炎药的不良反应仅见恶心、呕吐,且发生率较低。弱**类药物及强**类药物的不良反应以便秘、恶心、呕吐、嗜睡等为主,经积极的对症、支持治疗或停药后均能缓解。未出现呼吸抑制或成瘾等严重不良反应。结论:WHO癌痛三阶梯治疗原则适用于儿童,目前国内成人使用的镇痛药能用于绝大部分患儿的癌痛治疗。


    癌痛是肿瘤患儿最严重的主观症状,与发热、呕吐等症状相比,癌痛对儿童患者生理及心理造成更大的负担[1]。儿童肿瘤的治疗效果较成人肿瘤好,约70%的患儿获得长期生存。因此,儿童癌痛的治疗尤其重要,积极有效的癌痛治疗能提高患儿生活质量,使其充分配合治疗,争取治愈,同时避免癌痛对患儿的心理发育造成负面影响。然而,因大部分镇痛药缺乏儿童专用剂型,同时担心成人剂型的**类药物会造成儿童呼吸抑制或成瘾等毒副反应,国内儿童癌痛的治疗仍不理想。本文通过总结中山大学肿瘤防止中心对儿童癌痛的诊治经验,探讨以成人常用镇痛药治疗儿童癌痛的安全有效性。

1.1 一般资料

    中山大学肿瘤防止中心内科于2003年9月至2006年9月收治的初治肿瘤患儿共360例,其中初诊时有癌痛者139例,癌痛发生率38.6%。139例癌痛患者中男性99例,女性40例;中位年龄8岁(2岁4个月至18岁),其中0～3岁22例,4～7岁39例,8～14岁70例,15～18岁8例;恶性淋巴瘤45例,急性白血病13例,其他实体瘤81例。22例患者就诊前曾接受镇痛治疗,癌痛未被有效控制全组患者12 h内未用镇痛药。

1.2 儿童癌痛评估方法

    根据美国国家综合癌症网(Nationa Comprehensive Cancer Network,NCCN)儿童癌痛诊治指南(2005年版)进行儿童癌痛评估:因不同年龄段儿童认知水平及依从性不同,采用相应不同的评估方法;疼痛程度以分值表示,0为无疼痛,1～3为轻度疼痛,4～6为中度疼痛,7～10为重度疼痛，12岁以上儿童采用数字评估法,将疼痛程度分为“0、1、2、3、 4、5、6、7、8、9、10”分,“0”表示“没有疼痛”,“10”表示“能想象得到的最为严重的疼痛”,让患儿根据自己的疼痛感受选择其中一个数值;3～12岁儿童采用Wong-Baker脸谱法,根据患儿面容估算疼痛程度,将疼痛面容以6张脸谱表示(分别为脸谱0、2、4、6、8、10),脸谱 0表示“没有疼痛”,脸谱10表示“能想象得到的最为严重的疼痛”;3岁以下儿童或其他原因不能自诉的患儿采用行为分类法,观察颜面、下肢表现、全身活动、哭叫、可安慰性等5类行为指标,每一类行为指标分值为0～2分,5类行为指标总分为0～10分。

1.3 癌痛表现

    癌痛部位:腹痛59例,骨关节痛36例,软组织痛25例,神经痛19例。癌痛性质:能描述癌痛性质者108例,其中钝痛38例,**样锐痛26例,痉挛样痛 20例,烧灼样痛15例,搏动性痛9例;不能描述癌痛性质者31例。癌痛程度:轻度疼痛19例中度疼痛41例,重度疼痛79例。

1.4 治疗方法

    按 WHO癌痛三阶梯治疗原则。轻度疼痛的患者选用非甾体类抗炎药:对乙酰胺基酚,每次用量10～15 mg/kg,每4 h口服一次,婴儿每天用量≤6mg/kg,其他儿童每天用量≤90 mg/kg。中度疼痛选用弱**类药物,加或不加非甾体类抗炎药:双氢可待因+对乙酰胺基酚(每片含100 mg酒石酸双氢可待因和500 mg对乙酰胺基酚),按可待因用量每次1 mg/kg,每4 h口服一次;或**+对乙酰胺基酚(每片含5 mg盐酸**和325 mg对乙酰胺基酚),按**用量每次0.15 mg/kg,每4 h口服一次;或**控释片(最小规格为每片5 mg,其中即释部分占38%,即1.9 mg),起始剂量5mg,每12 h口服一次,因WHO对即释型**推荐用量以每次0.05～0.15 mg/kg开始,故本组仅用于2岁以上(体重约12 kg)的患儿。重度疼痛选用强**类药物:**控释片(最小规格为每片10 mg),起始剂量10 mg,每12 h口服一次,因WHO对**控释片推荐用量以每次0.3～0.6 mg/kg开始,故本组仅用于4岁以上(体重约16 kg)的患儿;或**透皮贴剂(最小规格为每贴2.5 mg),起始剂量4岁以上每72 h用2.5 mg(即25μg/h),2岁以上4岁以下每72 h用1.25 mg(将**透皮贴剂与皮肤接触面的保护膜仅掀起一半,即仅有半片**透皮贴剂与皮肤接触),贴于前胸、后背或上臂处清洁、干燥、无毛的皮肤,用手掌按压贴剂30 s。**可被认为是弱**类镇痛药(用量较小时)或强**类镇痛药(用量较大时);**控释片因其镇痛强度是**控释片的两倍[2],故也用于重度疼痛治疗,用量、用法同上。**控释片、**透皮贴剂、**控释片每24 h根据病情、镇痛效果等进行剂量滴定一次,直至达满意镇痛效果为止。同时,患儿病情确诊后根据病情及时化疗。

1.5 疼痛缓解评估

    分为未缓解、轻度缓解(疼痛缓解1/4)、中度缓解(疼痛缓解1/2)、明显缓解(疼痛减轻3/4以上)、完全缓解(疼痛消失)5个等级。总有效率为中度缓解+明显缓解+完全缓解。

1.6 观察方法

    观察全组患儿癌痛治疗效果及不良反应。因非甾体类抗炎药和**类药物的不良反应有所不同,故分别统计非甾体类抗炎药、弱**类药物+非甾体类抗炎药、强**类药物的不良反应发生率。

2  结 果

    104 例(74.8%)患者仅接受1个WHO阶梯的镇痛药治疗,35例(25.2%)患者需改用更高或更低WHO阶梯的镇痛药治疗。治疗后癌痛中度缓解3例 (2.2%),明显缓解7例(5.0%),完全缓解129例(92.8%),镇痛总有效率为100%。癌痛治疗中位时间为5天(1～12天)。

    强**类药物使用情况:**控释片使用者共20例,中位年龄为10岁(5～18岁),单次用药最大量中位数为20 mg(10～70 mg),每例患者总用量中位数为100 mg(20～360 mg);**透皮贴剂使用者共28例,中位年龄为6岁(2岁4个月至16岁),单次用药最大量中位数为25μg/h(12.5～50μg/h),每例患者总用量中位数为5 mg(1.25～7.5 mg);**控释片使用者共40例,中位年龄为5岁(2岁6个月至16岁),单次用药最大量中位数为10 mg(5～30 mg),每例患者总用量中位数为60 mg(10～200 mg)。

    非甾体类抗炎药的不良反应(表略)仅见恶心、呕吐,且发生率较低。弱**类药物及强**类药物的不良反应可见便秘、恶心、呕吐、嗜睡、头晕、排尿困难、出汗等,以便秘、恶心、呕吐、嗜睡等较多见,未出现呼吸抑制或成瘾等严重不良反应。

3  讨 论

    癌痛是儿童肿瘤主要临床表现之一,发生率较高,本组达38.6%。从本研究的资料可总结出儿童癌痛具有独特的临床特征:①学龄前患儿占一定比例,本组达 44.0%,此部分患儿因年龄小,认知水平有限,对癌痛的性质和程度等无法描述或描述不准确,故主要依靠Wong-Baker脸谱法或行为分类法进行癌痛评估。②儿童肿瘤多为化疗敏感肿瘤,化疗起效快,肿瘤相关性疼痛缓解也快,因此癌痛治疗时间较短,本组中位时间仅5天,远远短于成人癌痛治疗时间[3]。 ③因肿瘤化疗起效快,癌痛治疗期间需更改WHO阶梯镇痛药的情况较少,本组占25.2%,而成人占40.0%以上[4]。

    儿童癌痛治疗与成人一样遵循WHO癌痛三阶梯治疗原则,即按阶梯、按时、无创给药,用药个体化,注意细节。目前,由于国内上市的镇痛药除百服宁有儿童剂型外,其余均为成人剂型,因此国内儿童癌痛的治疗无证可循。我们根据药剂的成分组成以及WHO对各组分的推荐用量,对成人常用的几种镇痛药拟定了安全用量及用药的最小年龄,并治疗139例儿童癌痛,总有效率达100%,其中92.8%获完全缓解。对单一剂型的**类镇痛药如**控释片、**透皮贴剂、**控释片只定出起始剂量,可根据病情、镇痛效果等逐渐加量,直至完全止痛。如不良反应可耐受,原则上无“封顶效应”[5]。本组中有10例未达完全缓解,均为重度癌痛患者,因产生较顽固的便秘、腹胀或头晕而未能增加药量,改用其他镇痛药也未见改善,经化疗起效后癌痛消失。

    全组患儿不良反应的种类及发生率与成人相似。弱**类药物及强**类药物的不良反应以便秘、恶心、呕吐、嗜睡等为主,经积极的对症、支持治疗或停药后均能缓解。未出现呼吸抑制或成瘾等严重不良反应。值得一提的是,近年来在国内上市的新型镇痛药**控释片和**透皮贴剂在用药方式和/或减少不良反应方面具有独特优势。**控释片在同一药片中含即释和控释两部分的**,故镇痛起效快,维持时间较长;镇痛效果相当于**控释片的两倍,用量相对较少,因而便秘嗜睡等不良反应也较少。本组有一例9岁的鼻咽癌多发骨转移的患儿,需每天120 mg的**控释片镇痛,但出现严重便秘,患儿较抗拒用药,后改用每天60 mg的**控释片,镇痛完全,便秘也缓解。**透皮贴剂的优点则在于以恒定速率透过皮肤释放**,不受消化道内pH值、食物及胃肠功能影响,特别适用于进食困难、严重恶心呕吐或不愿口服用药的患儿,而且镇痛效果可靠。为安全起见,起始剂量4岁以上用25μg/h,4岁以下用12.5μg/h。由于**透皮贴剂最小设计剂型为25μg/h,故对4岁以下患儿我们将**透皮贴剂与皮肤接触面的保护膜掀起一半,使仅有半片**透皮贴剂与皮肤接触,根据**的血清浓度与**透皮贴剂的大小成正比的原理[6],由此推算多瑞吉的释放量为12.5μg/h。切忌把整片**透皮贴剂剪断,以免破坏缓释系统,**瞬间释放,导致中毒。

    本组患儿来我院就诊前,癌痛均未得到规范治疗,患儿受疼痛折磨少则1周,多则数月。目前国内儿童癌痛得以有效治疗的障碍在于:①家属认为患儿肿瘤未控,癌痛不可能缓解,故未予充分重视。实际上与成人癌痛一样,儿童癌痛应该、也可以用药物控制,而且从本文经验可看出,无创给药可基本满足需要,无需用恒速泵持续静脉镇痛或行硬膜外给药。②医务人员对儿童癌痛治疗认识不足,选药不当,或剂量不够。实践证明,WHO癌痛三阶梯治疗原则完全适用于儿童癌痛治疗。③国内上市的镇痛药绝大多数为成人剂型,使医务人员不敢将其用于小儿。本文为国内儿童癌痛的治疗提供了用药依据。④担心儿童使用**类药物更易成瘾。文献报道用**类药物治疗癌痛,患儿成瘾的发生率小于1%,如正确使用,儿童**类药物成瘾的危险性比成人更小[7]。⑤担心儿童使用**类药物更易导致呼吸抑制。研究证明,**类药物的应用不增加儿童呼吸抑制的发生,患儿对**类药物其他不良反应耐受性增加的同时,对呼吸抑制的耐受性也增加,因此,儿童使用**类药物无“封顶效应”[8]。

    综上所述,目前国内成人使用的镇痛药根据其组分及儿童对该组分的耐受量计算,能用于绝大部分患儿的癌痛治疗,但对2岁以下的婴幼儿癌痛尚缺乏安全、有效、无创的镇痛药。此外,成人剂型的药物用于儿童使用不便,因此有必要开发或引进儿童专用的镇痛药剂型,以确保用药的安全、高效、便捷。

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(全文详见《癌症》2007，26（8）：866-869)
作者：甄子俊　孙晓非　夏奕等　 中山大学肿瘤防止中心内科

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儿童癌痛的治疗有儿童的特点