他汀是抗动脉粥样硬化的基石

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叶平教授解读2008血脂研究：他汀是抗动脉粥样硬化的基石
[根据相关法规进行屏蔽]总医院 作者：叶平　 2009-2-4
关键词：叶平  血脂  胆固醇  动脉粥样硬化 他汀类药物 心力衰竭  瑞舒伐他汀  主动脉瓣狭窄  抗炎  同型半胱氨酸

编者按：2008年血脂领域公布了很多大规模临床试验结果，虽然结果大多为阴性，但却给研究者们很多启示，为我们全面认识他汀类抗动脉粥样硬化的本质提供了新的循证医学的证据。我国血脂研究的资深专家叶平教授在本文中结合最新的一些临床研究结果，全面地为我们解读了刚刚过去的一年里血脂研究的最新进展，明确提出他汀是抗动脉粥样硬化的基石。在此感谢叶平教授。


    人类认识冠状动脉粥样硬化性心脏病已有一百多年的历史。随着研究的深入，发现它是一种由多种危险因素所致的慢性疾病，其中主要的致病性危险因素包括血脂异常、糖尿病、高血压和吸烟等。动脉粥样硬化与脂质代谢失常密切相关，尤其是血浆中的低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）对动脉粥样硬化的发生和发展起重要作用。
    九十年代以来发表的一系列大规模临床试验以令人信服的证据表明：他汀类药物对冠心病的一级和二级预防有明显作用，可显著减少致死性或非死性心肌梗死、心血管死亡，并可降低总死亡率。无论糖尿病、高龄（＞70岁）、高血压或女性患者均可从他汀类干预获益。急性冠脉综合征早期用药安全有效。调脂治疗进入了“他汀时代”。2008年新的临床试验结果的公布，为我们全面认识他汀类抗动脉粥样硬化的本质提供了新的循证医学的证据。

一、回归他汀类的本质在于抗动脉粥样硬化
    2007年美国心脏学会年会上公布了多中心、随机、双盲、安慰剂对照的CORANA研究（瑞舒伐他汀治疗心衰多国研究），未显示他汀类药物对慢性心衰本身的治疗效果。2008年欧洲心脏学会年会公布瑞舒伐他汀治疗慢性心力衰竭（Effect of rosuvastatin in patients with chronic heart failure， GISSI-HF）研究结果。该研究对4574例各种原因引起的心衰患者进行优化心衰治疗，在此基础上加用瑞舒伐他汀10mg/d或安慰剂，平均随访3.9年。研究结果显示，接受瑞舒伐他汀或安慰剂治疗者主要终点（全因死亡时间、死亡或因心血管原因入院时间）无显著性差异（57%比56%），全因死亡亦无差异（28.8%比28%），不良反应发生率相似。
    继CORONA 试验的阴性结果后，GISSI-HF）试验的阴性结果再次证实他汀类是抗动脉粥样硬化性药物，而对于慢性心力衰竭本身无确切的治疗作用, 这是慢性心力衰竭的病理基础以及他汀的主要药理作用所决定的。胆固醇水平升高是冠心病致病性危险因素，他汀类产生的临床益处是因降低LDL-C而影响动脉粥样硬化病变所致。多数慢性充血性心力衰竭（CHF）是心肌缺血和心肌梗死的严重后果，长期服用他汀类药物，可明显减少冠心病患者新发或复发心肌梗死和心肌缺血的危险，因而可能改善冠心病患者的心功能，延缓CHF的发生和发展。对4项大规模临床试验：治疗新目标试验(***)、强化降脂治疗进一步降低终点事件（IDEAL）、从替罗非班到辛伐他汀(A to Z)以及普伐他汀或阿托伐他汀评价及感染治疗（PROVE IT）进行的荟萃分析表明，强化他汀类治疗与标准治疗相比，心衰的风险降低27%。就CORONA和GISSI-HF试验而言，他汀虽未能减少主要复合心血管终点或全因死亡，但进一步分析CORONA试验复合终点的各亚组，他汀减少了患者与动脉粥样硬化缺血相关的事件(心肌梗死或卒中) 达16%，减少了因心血管原因住院的次数，也进一步说明他汀类药物主要是通过降低LDL-C和稳定粥样硬化斑块起治疗作用。因此，只要存在动脉粥样硬化相关性疾病, 无论是否合并有慢性心力衰竭, 应给予他汀治疗。正如John Kjekshus 教授在分析CORONA研究结果时所言: “CORONA 研究强调了动脉粥样硬化早期干预的重要性，防止其发展成最糟糕的一种结果——心力衰竭”。

    2008年公布了另一项研究结果，同样证实他汀类的本质在于抗动脉粥样硬化。主动脉瓣狭窄辛伐他汀和依折麦布强效降脂（Intensive lipid lowering with simvastatin and ezetimibe in aortic stenosis，SEAS）入选1783例轻-中度无症状性主动脉瓣狭窄患者，随机接受辛伐他汀40mg/d+依折麦布10mg/d或安慰剂治疗。主要联合终点包括心血管性死亡、主动脉瓣置换术、非致死性心梗、因不稳定性心绞痛住院、心衰、冠脉血管重建术和非出血性卒中。平均52.2月随访期中，联合药物治疗组与安慰剂组主要终点事件的发生率无显著差别（35.3%比38.2%），主动脉瓣置换术也近似（28.3%比29.9%）；联合药物治疗组缺血性心血管事件较少，但肿瘤的发生率增加(105比70, P = 0.01)。辛伐他汀和依折麦布联合应用可以减少主动脉瓣狭窄患者缺血性心血管事件，但并未减少主动脉瓣狭窄相关的事件。
    老年退行性主动脉瓣狭窄多伴随有传统的心血管危险因素，包括高血压、高胆固醇血症、吸烟和糖尿病等。有研究显示，钙化性主动脉瓣狭窄病变过程类似于动脉粥样硬化，与已知的心血管危险因素有关。同时伴有心肌梗死危险性增高，且主动脉瓣钙化程度越严重，心血管事件发生率越高。然而，他汀类药物可否延缓钙化性主动脉瓣狭窄的进展研究结果不一。SEAS试验中包括主动脉瓣置换术的主要联合终点在辛伐他汀和依折麦布强化降脂组并未优于安慰剂组，但缺血性事件明显减少。由于SEAS研究的受试者并非血脂异常患者，而显著降低LDL-C水平并不能延缓退行性主动脉瓣狭窄的进展。因此，若不具有他汀类治疗适应证的主动脉瓣狭窄患者，也不适合接受他汀类治疗。SEAS研究结果更为强化了他汀类为抗动脉粥样硬化基石的理念。当决定患者是否需要他汀类治疗时，不仅取决于LDL-C水平，还要综合评估患者的整体心血管风险程度，包括其他危险因素如年龄、高血压等。就主动脉瓣狭窄患者而言，他汀类治疗目的是降低心血管疾病的风险。对于合并存在心血管高危情况的人群，积极降低LDL-C即可临床获益，且不会对主动脉瓣狭窄产生不良影响。

二、他汀类抗动脉粥样硬化作用源自干预LDL-C和炎症
    瑞舒伐他汀预防C反应蛋白升高的男性和女性血管事件(Rosuvastatin to prevent vascular events in men and women with elevated C-reactive protein, JUPITER) 2008年发表于《新英格兰医学杂志》，是一项大规模的多中心、长期、双盲、安慰剂对照的随机临床试验。共入选17802例高敏C-反应蛋白（hs-CRP）>2.0mg/L，而LDL-C<130mg/dL(3.4mmol/L)的“健康人”，考察瑞舒伐他汀20mg/d对长期心血管转归的影响。瑞舒伐他汀组治疗12月时LDL-C水平从108mg/dL将至55mg/dL（-50%），hsCRP从基线时的4.2mg/L降至2.2mg/L（-37%），并一直持续至试验结束。至1.9年随访时，瑞舒伐他汀组复合终点（非致死性心肌梗死、非致死性卒中、因不稳定性心绞痛住院、血运重建和心血管死亡较安慰剂组降低44%，研究提前终止。两组报告的不良反应相似，但瑞舒伐他汀组的糖尿病发生率明显增多，HbA1C明显较高。
    LDL-C水平升高是动脉粥样硬化的重要危险因素，但越来越多的资料表明，炎症在动脉粥样硬化发生发展过程中起重要作用。hsCRP水平增高与动脉粥样硬化性疾病的危险升高相关，且不依赖于LDL-C水平，是心血管不良转归的***预测因子。JUPITER试验再次将关注的目光带到炎症与动脉粥样硬化的探索中，并验证了慢性炎症对动脉粥样硬化病变的意义，hs-CRP作为炎性标记物可能会影响未来心血管病危险分层。同时，JUPITER试验为今后抗炎治疗防止动脉粥样硬化性疾病提供了新的信息，而他汀类是目前兼有降LDL-C和抗炎作用最有效的药物。
    2007年公布的中国成人血脂异常防止指南以及欧美国家的血脂指南均提出根据心血管整体风险的评估和血清脂质水平决定降脂治疗方案，但对hs-CRP在心血管危险分层和降脂治疗策略的选择上并未提出特殊的意义。JUPITER试验结果挑战他汀类药物的治疗策略，以及现行的危险分层策略。然而，目前仍存在尚待解决的问题：JUPITER试验中对中危患者的强化他汀治疗临床是否可行，长期安全性如何？hs-CRP可否作为普遍应用的心血管危险分层指标？如果hs-CRP作为常规测定项目，其所需要技术的标准化和规范化在目前中国是否可行？其社会经济效价的评估如何等？毕竟JUPITER试验是关于他汀类对冠心病一级预防的临床试验，进一步证实他汀类在动脉粥样硬化性疾病防止中的基石地位，而并非对hs-CRP的评估，未来对hs-CRP直接的临床验证将会提供更多的评估信息。

    2008年美国心脏病学年会还报告了另一项临床试验结果，即进一步降低胆固醇和同型半胱氨酸效应的研究（Study of the effectiveness of additional reductions in cholesterol and homocysteine，SEARCH)。该试验采用2X2析因设计，在入选的12064例既往有心肌梗死的患者中，随机给予辛伐他汀20mg/d或80mg/d，补充维生素B12和叶酸或安慰剂。大剂量辛伐他汀组与低剂量辛伐他汀组比较，LDL-C水平进一步降低了14%，但二者主要血管事件发生率、全因死亡率、心脏事件死亡率和卒中发生率均无显著差异。大剂量他汀发生药物性肌病的风险显著增高，特别是正在服用胺碘酮的患者肌病的风险增加近10倍，癌症的发生率无显著差异。试验期间，补充叶酸和维生素B12较安慰剂使同型半胱氨酸水平降低28%，但主要心血管事件无显著降低，而且二组非致死性心肌梗死、心源性死亡、全因死亡或卒中等发生率也无显著差异。
    SEARCH试验的结果与以往公布的PROVE-IT和***试验结果不同，分析其原因可能在于SEARCH试验强化降脂组与一般降脂组间LDL-C水平降低幅度的差别较小（试验结束时大剂量组较低剂量组仅差别14%），而PROVE-IT和***研究组间LDL-C水平分别相差35%和24%。说明他汀类的抗动脉粥样硬化作用主要与降低LDL-C水平有关。
    既往病例对照研究和前瞻性研究均显示血浆同型半胱氨酸水平是冠心病和卒中的强***预测因子。然而关于以维生素B12或叶酸治疗降低血浆同型半胱氨酸水平对心血管终点事件影响的研究结果不一。SEARCH试验补充维生素B12和叶酸虽可显著降低同型半胱氨酸水平，但并未产生显著的心血管益处，与以往的其他临床试验，如WENBIT、NORVIT等相一致，可以说明降低同型半胱氨酸水平不能改善心血管预后。

    早在10 年前,《美国心脏病学杂志》主编Roberts 教授曾这样评价过他汀:“他汀是一类神奇的药物，其疗效如同青霉素治疗感染性疾病一样，对冠心病患者要充分地应用”。正如理解青霉素的抗感染作用一样，坚持他汀类抗动脉粥样硬化的理念，积极、充分、长期坚持他汀类治疗，将会对心血管病的防止产生不可估量的作用。

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