冠心病患者调脂策略探索与实践

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冠心病患者调脂策略探索与实践
新疆医科大学第一附属医院 作者：马依彤
编者按：冠心病中心血管疾病中的***之一，近年来越来越受人们重视。调脂治疗，尤其是降低LDL-C水平已成为降低CHD发病率和病死率的一个重要而有效的策略。因此，冠心病患者调脂策略是目前的热点。新疆医科大学第一附属医院马依彤教授就此问题进行了详细阐述。   
冠心病(CHD)是发达国家和发展中国家人群中致残和致死的重要原因。近十几年来国际上大规模临床试验不断提供循证医学的证据，是各国制定、更新、发展和完善各项临床指南的坚实基础。调脂治疗，尤其是降低LDL-C水平已成为降低CHD发病率和病死率的一个重要而有效的策略。
根据危险分层明确调脂治疗的目标值是治疗达标的前提。中国成人血脂治疗指南推荐，高危患者LDL-C目标值<100mg/dl，极高危患者<80mg/dl。但由于各方面的原因，达到这一标准尚有困难。因此，冠心病患者调脂策略是目前的热点。该热点领域包括正确、合理选择调脂药物，个体化治疗使各类患者达标；从不同治疗靶点探索新的调脂策略；科学评估调脂策略的有效性和安全性。
    1．正确、合理选择调脂药物，个体化治疗策略   
4S、WOSCOPS、CARE、LIPID、***、ASCOT、HPS、PROVE-IT22、ARMYDA等他汀类药物治疗研究一路走来，不论一级预防还是二级预防；不论低危患者还是高危患者，均捍卫了他汀类药物能有效降低LDL-C的事实，他汀类药物治疗已经成为临床上冠心病防止中最重要的降脂策略。但在临床实践中发现他汀增量的局限性与胆固醇逃逸现象。对于高危患者和合并多种疾病患者LDL-C达标率和控制率不尽如人意。在这种情况下，提高LDL-C达标率的策略包括合理联合用药。
临床常用调脂药物有贝特类、烟酸、普罗布考、ε3脂肪酸、多廿烷醇（policosanol）等调脂药物均有各自主要治疗的血脂谱。并有越来越多的包括药物效应、安全性和联合用药的循证医学证据。各大制药公司也在研发上述药品的复合制剂：MERK公司研发复方制剂Cordaptive（烟酸＋laropiprant），其中前者用于增***DL-C水平，而后者可以显著减少颜面潮红等不良反应的发生。雅培和阿斯利康公司开发的复合制剂（新一代菲诺贝特——ABT-335＋CRESTOR），复合制剂针对三种主要血脂——LDL-C、TG和HDL-C 进行调脂治疗。
    胆固醇吸收抑制剂、胆固醇转运蛋白（CETP）抑制剂、新型过氧化物酶增殖活化受体(PPAR)激动剂等属于目前研制的新型药物，在临床探索和实践中均有待进一步验证。   
胆固醇吸收抑制剂依折麦布(ezetimibe)是一类新型降胆固醇药物，其通过选择性抑制胆固醇在肠道中的吸收而发挥降脂作用，他汀与胆固醇吸收抑制剂联用具有阻止胆固醇合成与吸收的双重作用，从而具有协同降LDL-C水平的作用。但公布的ENHANCE研究显示，虽然联合应用胆固醇吸收抑制剂依折麦布与辛伐他汀较单用辛伐他汀可以显著降低LDL-C的水平，却未能延缓动脉粥样硬化斑块的进展，且两组之间治疗相关不良事件总体发生率基本相似。面对随之而来的种种争论，ACC发表声明：认为ENHANCE试验结果不应引起患者恐慌，也不必改变医生的临床决策。   
胆固醇转运蛋白是一种糖蛋白，它调节血浆脂蛋白中胆固醇和TG的交换，将胆固醇从HDL转送至LDL颗粒，抑制胆固醇转运蛋白可使HDL-C水平增高。Torcetrapib是一种新型胆固醇脂转运蛋白（CETP）抑制剂。LUMINATE研究结果显示，与单用阿托伐他汀治疗相比，Torcetrapib与阿托伐他汀合剂治疗可显著升***DL-C水平，却增加了患者主要不良心血管事件发生率和全因死亡率。临床研究显示，该药物并未进一步延缓颈动脉粥样硬化进程。Anacetrapib与前者结构类型相似，在2007年发表的Ⅰ期临床实验显示其对血压影响很小，有望克服Torcetrapib的缺点，因而受到了人们的期待。   
PPAR属于核受体超家族成员，可以调节细胞脂肪酸代谢的各个环节，参与脂质和脂蛋白代谢。目前研究最多的PPARα和PPARγ均可增加脂肪酸转运蛋白和脂肪酸转运酶的表达，**细胞对脂肪酸的摄入和转化成酯酰CoA。贝特类药物是最常用的PPARα激动剂。目前应用于临床的PPARγ激动剂主要是噻唑烷二酮类。近年来，又有新型PPAR激动剂被陆续研发。这些药物目前尚未应用于临床，但已在动物实验中显示出良好的调脂作用前景。   
值得临床医生注意的是，美国国家胆固醇教育计划-成人治疗组第3次报告更新报告首先提出，治疗性生活方式改变是临床调脂治疗的最基本步骤，它是药物发挥有益作用的基础。血脂异常与饮食和生活方式有密切关系，饮食治疗和改善生活方式是治疗血脂异常，提高达标率的基本措施。有些患者即使采用了正规调脂治疗，但其生活方式不健康（吸烟、高TC摄入、缺乏运动等），对其血脂水平的调控产生了负面作用，影响调脂治疗的达标。中国成人血脂治疗指南提出治疗性生活方式改变，并给予较多的具体指导意见，显示了非药物干预的重要性。改善生活方式，合理膳食、适当运动、戒烟限酒，减低体重是最经济的方式，也是血脂异常防止的基本策略，对多数血脂异常者能起到与调脂药物相近似的治疗效果。在坚持控制饮食和改善生活方式的基础上加用调脂药物，更有利于血脂达标，应当提倡。
    2．从不同治疗靶点探索新的调脂策略   
LDL-C基因组研究显示血浆LDL-C的遗传度约40%，并于最近确认了参与血浆LDL-C及其他脂质和脂蛋白有关的单核苷酸多态性（SNP）。染色体1P13.3区的一个SNP与心肌梗死降低20%有关，而该降低程度远大于根据LDL-C降低水平所预计的程度，是寻找新治疗靶点的曙光。此外，研究人员还发现终生处于较低LDL-C水平对于冠状动脉疾病的预防胜于晚年时同等程度的LDL-C降低所能预防的程度，这说明降低LDL-C策略有待于进一步研究和完善。   
研究证实，在动脉粥样硬化发生和发展的整个进程中都有免疫反应的参与，通过免疫调节治疗动脉粥样硬化正在成为人们关注的热点。通过接种疫苗进行免疫调节的方法治疗动脉粥样硬化正在成为攻克这一疾病新的希望。目前认为免疫接种疫苗产生效应主要作用于两个不同类型的靶点。第一个靶点是动脉血管内预先存在的免疫反应，被认为是疾病进程的一部分。该方面研究正在探索性进行早期实验。第二个靶点是作用于促进动脉硬化的内源性蛋白，比如CETP、热休克蛋白(HSP)等。接种疫苗的目的就是**机体产生抗体，阻止靶抗原，防止动脉粥样硬化进展。
    应用基因的方法降低LDL-C及VLDL-C，升***DL-C，治疗动脉粥样硬化和CHD将是本世纪重点研究的调脂策略。将人的载脂蛋白AⅠ（ApoAⅠ），载脂蛋白E，载脂蛋白A Ⅳ等基因注入转基因小鼠，可使小鼠血浆中HDL-C浓度明显增高，导入CETP的反义寡聚核苷酸，也可增***DL-C水平，对动脉粥样硬化产生抑制作用。其中内源性Apo AⅠ表达上调被认为是调脂中HDL治疗的最佳方法。Apo AⅠ作为一种辅助因子，参与激活卵磷脂胆固醇酰基转移酶(LCAT)，使游离胆固醇酯化，并参与胆固醇的逆转运过程。小规模研究如静脉注射Apo AⅠ、Apo  AⅠ  Milano（ApoAⅠ基因自然点突变）、口服Apo  AⅠ 模拟肽（D-4F）均有可喜的疗效。
    3．科学评估调脂策略的有效性和安全性   
之前调脂治疗的循证医学证据大多通过实验室血脂谱水平数据为主要研究终点，并统计相关心血管不良事件发生率。但是，有部分动脉粥样硬化患者并没有LDL-C升高。在相同LDL-C水平下，不同患者的动脉粥样硬化程度可以有很大差别。此时，单降LDL-C或者仅用血脂水平评估不足以阻止冠心病事件的流行，而应明确最终目的是降低心血管不良事件发生。   
动脉粥样硬化自明确病因和病理学改变以来，始终被认为是不可逆转的。几年前，国际心血管病核心刊物上相继发表数项关于他汀类药物遏制和逆转粥样斑块的临床研究结论，其中最主要的有ESTABLISH、REVERSAL和ASTEROID研究，这些临床研究的结论使粥样斑块的逆转成为可能，这意味着冠心病患者的调脂策略有效性和安全性评估更加客观和有说服力。随着评估手段的进步，目前多项大型临床研究均采用冠脉造影QCA分析、IVUS、血管内镜、颈动脉IMT超声等评价相关药物逆转斑块的效应。
    ASAP研究（阿托伐他汀和辛伐他汀预防动脉粥样硬化进展对比研究）、METEOR研究（瑞舒伐他汀对颈动脉内膜中膜厚度的影响）、ENHANCE研究  
（依折麦布和辛伐他汀在高胆固醇血症患者中促进动脉硬化消退的研究）等研究均采用测量动脉壁斑块的形成及动脉内膜中层的厚度（IMT），超声显像的分辨准确度只能测量动脉壁厚度却看不到动脉粥样硬化斑块。因此IMT只是动脉粥样硬化的一个替代性标记，斑块越大，IMT就越厚。理论上，这较之前研究有了一定进步，但也正因为如此，该评价指标成为研究结果争论的焦点。   
应用Judkins导管进行冠脉造影（CAG），计算机量化冠状动脉造影分析（QCA）系统测量斑块致狭窄率及病变长度；血管内超声(IVUS)从冠脉管腔内直接观察血管内病变情况，可更为准确地反应病变性质、范围极其严重程度，从而更准确的评估斑块情况；通过血管内镜观察冠脉中斑块并进行分级：0级为白色斑块、1级为浅黄色斑块、2级为黄色斑块、3级为深黄色斑块、4级为金黄色斑块、破裂斑块无论何种颜色均为5级。上述评价方法已用于REVERSAL研究（降脂治疗逆转动脉粥样硬化研究）、TWINS研究（血管内镜和血管内超声同时评估研究）、ASTEROID研究（瑞舒伐他汀治疗对血管内超声检查冠状动脉粥样硬化瘤的影响）中，不仅为研究的客观性提供了证据，而且为调脂策略的正确制定提供了依据。     
综上所述，对于现阶段而言，临床医生应该充分应用已被证实有效而安全的治疗手段对患者进行规范化治疗，并通过目前的最新指南和循证医学的客观证据作为调脂策略的依据。我们期待冠心病患者的调脂策略随着人们不断探索和实践更加完善。

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