凝血机制与抗凝治疗新观念

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北京大学人民医院 作者：胡大一　史旭波
关键词：胡大一  凝血机制  接触性血栓  自身性血栓  抗凝治疗
   
随着基础研究和临床实践的不断深入，近几年人们对凝血与抗凝机制及抗凝药物在心血管疾病中的应用有了更深入的了解，针对传统凝血理论也产生了许多新观点。这些新观点为更恰当使用抗凝药物提供了新的理论依据。

    1.0 血栓的形成
   
人体凝血系统和抗凝系统两者间的动态平衡是机体维持体内血液流动状态和防止血液丢失的关键。广义的血栓形成是指在机体的心脏或血管腔内，血液发生凝固或血液中的某些成分互相粘集，形成固体质块的过程。在体内，无论是生理性止血还是动脉粥样硬化斑块破裂后形成的病理性血栓，本质上都是机体的一种防护性反应：利用形成的血栓团块封堵破损的内皮创口而保持血液系统内环境的稳定。

     
当内皮破裂后就会暴露出胶原和组织因子，胶原可激活血小板体系使其凝聚，组织因子可激活凝血体系经过一系列反应使纤维蛋白原变为纤维蛋白。血小板为实现上述功能提供了一个平台。斑块破裂或内皮损伤后暴露出胶原纤维等物质，血小板可以黏附在胶原上，随后活化并释放二磷酸腺苷（ADP）、血栓素A2(TXA2)等物质促使更多的血小板黏附和聚集。凝血系统激活后形成的纤维蛋白网是通过血小板固定在内皮破损口的。血小板粘附于破损内皮表面，而凝血因子则在血小板表面上进行一系列反应使纤维蛋白原变为纤维蛋白，之后结成网并网络红细胞使血栓团块迅速增大，最终与血小板紧密结合形成一个牢固的血栓。

    2.0血栓的分类
   
根据部位的不同，我们可把机体形成的血栓分为三种类型：动脉血栓、静脉血栓和心脏附壁血栓。动脉系统血流速度非常快，高速流动的凝血因子无法直接黏附在内皮破损处。但血小板具有在高速血流中黏附于内皮破损处的能力，血小板黏附后很快发生活化并暴露出有大量凝血因子受体的磷脂表面，凝血因子可以黏附在血小板磷脂表面而相互作用。没有血小板黏附和聚集所形成的反应平台，动脉血栓很难形成。因此抗血小板治疗是动脉系统血栓预防和治疗重要手段。静脉系统血流速度非常缓慢，理论上讲静脉血栓形成对血小板的依赖程度很低，而临床实践也证实抗血小板治疗并不能带来明确的益处，因此静脉系统血栓的防止以抗凝治疗为主。心脏腔室内附壁血栓的形成比较复杂，其血流冲刷力介入动脉系统和静脉系统之间，血栓形成对血小板的依赖也介入动脉系统和静脉系统之间，总体而言更倾向于静脉系统。因此，心脏附壁血栓的预防和治疗以抗凝治疗为主，但对一些低危患者血栓的预防也可以单用抗血小板治疗。

    3.0传统的凝血模式
   
传统的凝血模式通常分为内源性凝血途径和外源性凝血途径。主要根据启动点的不同进行分类。内皮一旦损伤，暴露的组织因子立即与Ⅶ因子结合而启动凝血系统，应该途径有存在于血浆之外的组织因子参与，因此被称为外源性凝血途径。当血管壁发生损伤，内皮下组织暴露，带负电荷的内皮下胶原纤维随后激活Ⅻ因子而启动凝血系统，参与该途径的所有凝血因子均存在于血浆中，因此称之为内源性凝血途径。VIII因子和V因子是“放大器”，在VIII因子帮助下Ⅸa因子激活Ⅹ因子的速度增加10万到100万倍，在V因子帮助下，Ⅹa因子激活Ⅱ因子速度可以提高30万倍。但是，如果凝血因子缺乏，整个凝血通路就会产生障碍，临床可表现为不同程度的出血倾向。

    4.0修订的凝血模式
   
III因子（组织因子）及Ⅻ因子分别是内源性和外源性凝血途径的启动因子。组织因子缺乏可以导致严重的出血，研究显示利用基因敲除技术使动物完全缺乏组织因子，大多数在胚胎期即死亡。在上世纪中后期发现了先天性Ⅻ因子缺乏的患者，理论上讲，Ⅻ因子缺乏也会像组织因子缺乏一样会导致严重出血，但缺乏因子Ⅻ的所有个体均没有出血表现，反而不同程度出现血栓形成倾向，由此人们对传统的凝血瀑布学说开始产生怀疑。

   
经过大量的基础研究，目前我们对凝血机制有了新认识。目前认为XII因子对体内血栓形成作用不大，无论是动脉系统血栓还是静脉系统血栓均起始于内皮损伤，内皮损伤后暴露的组织因子启动了外源性凝血途径，随后生成了少量的凝血酶（Ⅱa因子），这些早期生成的Ⅱa因子由于局部浓度低，并不直接激活纤维蛋白原成纤维蛋白，而是首先大量激活了血小板，为进一步血栓形成提供了更多的平台，随后又激活了Ⅴ因子、Ⅷ因子，最后激活了Ⅺ因子。以血小板的磷脂表面为反应平台，Ⅺa因子进一步激活IX因子生成IXa，IXa因子在VIIIa因子的辅助下大量激活X因子生成Xa，而Xa在VIIIa的辅助下大量激活凝血酶原生成凝血酶（IIa）,这样早期生成的微量的IIa经过几级放大产生了庞大数量的IIa，迅速大量激活纤维蛋白原为纤维蛋白，最终形成血栓。

    5.0自身性血栓与接触性血栓
   
按照机制的不同，机体所形成的血栓可以分为两大类：自身性血栓和接触性血栓。自身性血栓包括生理性止血血栓、动脉和静脉系统的病理性血栓，而接触性血栓是指血液与身体以外的异物接触所形成的血栓，例如体外循环时血液与管路接触时所形成的微血栓、介入治疗中鞘管与血液接触所形成的血栓等。

   
无论是动脉还是静脉系统的自身性血栓，其形成的触发点均来自于内皮的损伤，内皮损伤后暴露出组织因子（又称III因子），组织因子与血液循环中的VIIa因子结合形成组织因子-VIIa因子复合物可激活凝血系统最终形成血栓，我们把该途径称之为自身性血栓途径。

接触性血栓是从XII因子激活开始的，与自身性血栓形成机制不同。XII因子又称为接触激活因子，由该因子所启动的血栓形成过程，我们称之为接触性血栓途径。因为Ⅻ因子不参与人体自身性血栓形成，只参与接触性血栓的形成。因此XII因子缺乏的患者生理性止血功能不会受到影响，不会出现出血倾向。

    6.0对抗凝治疗的新认识
   
既然血栓分为两大类，当我们分析一种抗凝药物的抗凝特性时，也要从两个角度分析，一是这种药物预防和治疗自身性血栓的能力，另一个是这种药物预防和治疗接触性血栓的能力。目前临床上常用的静脉抗凝药物有普通肝素、低分子量肝素、戊糖与比伐卢定，其中普通肝素、低分子量肝素、戊糖都是通过加快抗凝血酶III灭活凝血因子的速度而起到抗凝作用的，该类药物的主要作用是抗Ⅹa和抗Ⅱa因子活性。

   
通过对肝素类药物抗Xa活性与抗IIa活性的研究发现，抗Xa活性对分子量不敏感，抗IIa活性则依赖分子量的大小。分子量越大，抗IIa活性越强。肝素对Ⅱa因子灭活有赖于肝素-抗凝血酶和Ⅱa因子三联复合物的形成，此时肝素同时结合于抗凝血酶和因子Ⅱa，要实现这种连接肝素至少要含有18个糖单位，其中起“桥梁”作用需要13个单糖，另需5个单糖作为识别片段。每个单糖平均分子量为300道尔顿（Da），因此分子量一定要达到5400Da以上才具有抗Ⅱa活性。普通肝素平均分子量15000Da，绝大多数分子在5400Da以上，其抗Ⅹa与抗Ⅱa活性之比约为1：1。低分子肝素平均分子量为4000Da-5000Da，分子量在5400Da以上的分子片段所占比例较小，一般情况下其抗Xa：抗IIa活性约2-4：1。戊糖（磺达肝睽钠）的分子量只有1700Da左右，由于缺乏分子量在5400Da以上的分子片段，因此只有抗Ⅹa活性而没有抗IIa活性。***类药物（比伐卢定）与上述肝素类药物的抗凝作用机制不同，可直接与因子IIa结合抑制其活性，对其他凝血因子没有作用。ACT（活化凝血时间）实验是把抽出的血液放入装有白陶土或硅藻土的试管中，观察血液凝固时间的长短，其值即为ACT值。白陶土对于血液而言是一种异物，通过激活XII因子促使血液发生凝固，其途径为接触性激活途径。ACT本质上是一种非常准确反应药物预防接触性血栓能力的方法，如果用白陶土**血液后不容易发生凝固，那么换做其它异物（如导管、导丝和玻璃管）**血液也同样不容易发生凝固。因此一种药物延长ACT的能力可直接反应该药物预防接触性血栓的能力。

   
通过对***（只有抗Ⅱａ因子的能力）的研究发现，它能使ACT明显延长，因此***类药物具有很好的预防接触性血栓的能力。而戊糖（只有抗Ⅹａ因子能力）随着浓度的增加ACT几乎不发生变化，因此，戊糖抑制接触性血栓的能力非常弱。普通肝素可使ACT明显延长，而治疗量的低分子肝素仅能使ACT轻度延长。普通肝素、依诺肝素和戊糖三种药物的对比研究显示，在抗Xa因子活性相同的情况下，延长ACT的能力来自于其对IIa因子的抑制程度。普通肝素和达肝素给予相同的抗Ⅹa因子剂量，两者对ACT的延长与其抗IIa因子活性成正相关。因此，普通肝素、低分子肝素和戊糖等药物延长ACT的能力主要取决于其对IIa因子的抑制能力。或者说，普通肝素、低分子肝素和戊糖等药物预防接触性血栓的能力可以通过其对IIa因子的抑制程度来判断。

   
进一步的基础研究发现，没有Va因子存在时，戊糖可通过抗凝血酶III抑制游离状态的Xa因子活性，而在加入Va因子后，尽管增加了戊糖浓度，Xa因子活性仍保持在高水平，说明了Ⅴa因子对Xa因子有保护作用，Ⅴa因子与Xa因子所形成的复合物抑制了抗凝血酶III的作用。在体内，Xa因子生成后在Ca2+存在的情况下迅速与Ⅴa因子在磷脂表面形称成Xa-Ⅴa-
Ca2+-磷脂复合物（即凝血酶原酶复合物），Xa因子主要以复合物形式出现而非游离状态存在。研究同时发现，Ⅴa因子保护Ⅹa因子不被抗凝血酶Ⅲ灭活，但并并不干扰抗凝血酶III对IIa因子的抑制。上述研究结果可以解释前面不同的抗凝药物对ACT有不同影响的原因，例如戊糖需要通过抗凝血酶III来抑制Xa，而其只能对游离的Xa起到作用，在体内Xa因子主要以与Va因子结合的形式出现的，一旦Xa被Va因子保护，抗凝血酶III就不能充分抑制它的活性，戊糖并不能彻底阻断体内IIa因子的生成。普通肝素与低分子肝素等，虽然通过抑制Ⅹa因子同样不能完全阻断IIa因子的生成，但由于它们同时具有通过抗凝血酶III充分灭活IIa因子的能力，因此可以延长ACT，也就有了抑制接触性血栓的能力，而其抑制接触性血栓的能力与其对IIa因子抑制的强度成正比。

   
目前临床上常用的静脉抗凝药物如普通肝素、低分子量肝素、戊糖与比伐卢定都有很好的防止自身性血栓的能力，但他们预防接触性血栓的能力却有巨大的差异。普通肝素、低分子量肝素、戊糖等预防接触性血栓的能力取决于他们抑制IIa因子（凝血酶）的能力。普通肝素具有很强的抑制IIa因子的能力，因此具有很强的预防接触性血栓的能力，可以用在体外循环等强促凝（接触性血栓）操作中。低分子肝素抑制IIa因子的能力较普通肝素明显降低，预防接触性血栓的能力也显著降低，不适用于体外循环等强促凝操作，但可用于冠心病介入治疗等低促凝操作中。低分子肝素主要有达肝素、那屈肝素和依诺肝素等。达肝素抗Ⅱa活性最强，其次为那曲肝素、依诺肝素。达肝素理论上讲有较好的抑制接触性血栓的能力，应用于PCI中有一定优势，但需要更多的临床研究提供更多的证据。戊糖不具备抑制IIa因子的能力，因此即使在冠心病介入治疗等低促凝操作中也需要补充抗IIa因子活性（普通肝素50U-60U/kg），以弥补其抑制接触性血栓能力的不足。

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