糖尿病心肌病研究进展

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郑州大学一附院 作者：王正斌　黄振文
关键词：糖尿病心肌病；发病机制；诊断；治疗
摘  要：
糖尿病心肌病是糖尿病（DM）的主要合并症之一，临床表现为心室舒张功能受损和心功能不全。研究提示，糖尿病时高血糖、高脂血症和ROS（超氧化物）导致下游的转录因子改变，进而导致基因异常表达、心肌细胞凋亡和心肌顺应性改变。这些发现揭示，糖尿病从多个方面损害心肌细胞，引起心室重构，导致充血性心力衰竭。
糖尿病心肌病是指糖尿病患者心肌细胞原发性损伤引起广泛的结构异常，最终引起左心室肥厚、舒张期和(或)收缩期功能障碍的一种疾病状态。在观察4例具有心力衰竭表现而无高血压、冠状动脉疾病、瓣膜病和先天性心脏病证据的糖尿病患者后，1972年Rubber等首次提出糖尿病性心肌病（diabetic cardiomyopathy，DC）的诊断，之后大量的流行病学、病理解剖学及动物、临床研究证实糖尿病心肌病是一种***的疾病，不同于高血压、冠心病及其他原因心脏疾病的病理生理改变。肥胖症和久坐的生活方式的流行将导致在2025年有超过3亿人患糖尿病[1]，糖尿病心肌病是糖尿病(DM)的主要合并症之一，近年来越来越受到临床的重视。现就其病理学特征、发病机制、诊治进展综述如下。
    1 病理学特征
    尸检表明糖尿病患者较非糖尿病的冠心病患者有更为严重的冠状动脉疾病[1]，血管造影研究表明糖尿病患者有更严重的近段和远端冠状动脉粥样硬化病变[2]。心肌微血管超微结构改变表现为：毛细血管扩张、溶酶体数目增加、小囊和溶化的小囊增多、内皮肿胀、线粒体肿大等[3]。以后出现肌原纤维和肌细胞直径减小，肌原纤维体积分数降低，细胞间隙体积增加，空泡和脂滴增多；并可出现心肌纤维和血管周围纤维变性，胶原结构紊乱，微血管狭窄，微动脉瘤形成，心肌细胞肥大，最后可发展到心腔扩大和充血性心力衰竭。
    2 临床特征   
    糖尿病性心肌病是一个独特的临床过程，广泛的代谢紊乱导致糖尿病心肌结构和功能的改变，表现为左心室肥大和舒张收缩功能障碍。Framingham研究表明在糖尿病患者中充血性心力衰竭的发生率增加，这种增加不依赖于年龄、高血压、肥胖症、冠状动脉疾病和高脂血症。其他的前瞻性的研究也表明糖尿病患者有显著增加的发展为心力衰竭的终生风险[4]，这表明糖尿病对心肌有一种额外的损伤，使它更易于产生更广泛的损伤并且随之发生衰竭。糖尿病心肌病首先表现为左室肥大，随之出现舒张功能障碍，经过数年的亚临床过程，最终发展为收缩功能障碍，出现充血性心力衰竭的症状和体征。
    3 发病机制
    3.1 分子机制
    3.1.1  高血糖症  
    高血糖可通过一系列续发的产物间接产生它的损害效应。其中一个重要的异常是晚期的糖基化终产物（AGEs）的过量产生，使NO失活和冠脉血管舒张受损。持续地的高血糖导致线粒体的ROS的过量产生，影响转录，导致收缩功能障碍。研究发现，6周时的db/db鼠较非糖尿病的db/十鼠心肌细胞中脂代谢增加2.2倍，并且随周龄增加而增加，6周时糖代谢正常，而10~12周和16~18周时，糖代谢分别减少了27%和23%，同时10~12，16~18周时，心功能明显减低[5]。
    3.1.2  脂肪酸  
    糖尿病患者血糖利用障碍，能量几乎全由游离脂肪酸β-氧化产生，心肌游离脂肪酸主要来自心脏储存的甘油三酯分解。游离脂肪酸利用增加，细胞内游离脂肪酸有毒中间产物堆积，以及游离脂肪酸诱导的葡萄糖氧化障碍，可以损害心肌功能。利用特异性过度表达脂肪酸转运蛋白1(FATP1)转基因鼠，研究心肌游离脂肪酸含量和代谢增加对心脏功能的影响，发现建模3个月后左心室充盈受损，双侧心房增大，心肌电压钾离子门控通道的电流减少，提示心肌细胞中脂质代谢紊乱也导致心脏功能障碍[6]。
    3.1.3  G蛋白信号调节(RGS)蛋白  
   G蛋白信号调节(RGS)蛋白是GTP酶激活的蛋白家族成员，可调节G蛋白活性。利用转基因技术发现，主要组织相容性复合物(MHC)-P PARa转基因鼠，心肌游离脂肪酸摄取和氧化增加，葡萄糖摄取和氧化减少，心肌肥厚的基因标记物增加及心室肥厚。而RGS4具有拮抗Gq信号的作用，当MHC-PPARa鼠同时携带MHC-RGS4基因时，心肌肥厚明显减轻，揭示G蛋白信号参与糖尿病心肌病的发展与发展，其中Gq介导的信号转导在糖尿病性心肌病的发病机理中扮演重要角色[7]。其他参与糖尿病性心肌病发生发展的信号转导途径包括：核因子-kB、p38丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)、c-Jun氨基末端激酶/应激激活蛋白激酶(JNK/SAPK)和蛋白激酶C等。
    3.1.4  醛固酮  
    众所周知，血管紧张素Ⅱ和醛固酮能够导致心脏纤维化，在***内以增强胶原聚集和增加成纤维细胞的增殖为特征[8]。在***外，血管紧张素Ⅱ和醛固酮以剂量依赖性的方式通过人类成心肌(纤维)细胞增加胶原的合成。由于糖尿病患者心脏微血管的改变，整个心肌均产生弥漫性的纤维化，这种改变被定义为糖尿病心肌病。RALES研究证明，充血性心力衰竭患者标准治疗（ACEI、髓袢利尿剂、***等）基础上加用螺内酯，可使死亡率降低30%[9]。这种作用仅在具有较高血清胶原复合体标志物的患者中有效，表明限制过度的细胞外基质的周转，可能是螺内酯治疗有效的作用机制[9]。
    3.1.5  低氧诱导的因子-1 (HIF-1)/ 血管内皮生长因子(VEGF)  低氧诱导的因子-1(HIF-1)α激活经由缺氧/自由基诱发血管生成素、血小板生长因子(PGF)、血小板衍生生长因子(PDGF-β)和血管内皮(细胞)生长因子(VEGF)，
但是糖尿病患者，VEGF和它的受体VEGF-R1和VEGF-R2显著的减少[10]，导致血管发生受损。
    3.1.6  肿瘤坏死因子a(TNF-a)  
      TNF-a抑制GLUT-4，减少葡萄糖利用，以浓度依赖性方式对心肌细胞产生负性肌力作用，还可诱导原癌基因c-myc，c–fos mRNA表达，引起细胞的分裂、增殖，同时还引起心肌微循环障碍。肿瘤坏死因子a(TNF-a)的表达与慢性心力衰竭的发生密切相关，糖尿病鼠血浆和心肌中内皮素、TNF-a表达明显升高，心肌组织中金属硫蛋白mRNA表达和蛋白合成，3-硝基酪氨酸、4-梭基壬烯醛(HNE)及氧化应激均增加。研究认为，金属硫蛋白高表达谷胱甘肽与内皮素-1、TNF-a和氧化应激增加有关，而金属硫蛋白过表达可以防止糖尿病对心肌造成的损害[11]。
    3.1.7  基因表达  
    在糖尿病心肌病中发现许多关键的诱导物或换能器分子的基因表达发生了改变。最近把糖尿病动物心肌细胞氧化损伤归因于P53基因诱导的P21
(WAF1/CIP1)基因编码的一个蛋白质的甲基化，甲基化的蛋白结合并抑制更为广泛的细胞周期CDK复合体。对STZ导致的中等水平的糖尿病鼠观察6周后发现心肌的基因表达肌肉肉碱棕榈酰转移酶1-8增加以及异常的序列在信号转导中起作用。有人提出在糖尿病心肌病的发展过程中存在着由于细胞膜Na/K ATPase， Na/Ca2 交换，Ca2泵活性异常导致的细胞内钙超载。已经在四氧嘧啶导致的糖尿病鼠的心室肌细胞中发现Na/K ATPase α1-亚基
mRNA的显著减少和Na/Ca2交换器mRNA的增加[12]。RNA酶保护术和蛋白印迹分析技术已经证明在14天内的1型糖尿病鼠的左室心肌细胞的关键的心脏K通道(Kv2.1，Kv4.2， and Kv4.3)基因的蛋白密度mRNA的表达减少[13]。
    3.2 内皮功能障碍和微血管病变以及动脉硬化
    慢性的高血糖和血脂代谢障碍两者均可导致内皮功能障碍。高血糖导致内皮细胞产生NO能力受损，血管收缩产物前列腺素、糖化蛋白、内皮黏附分子以及血小板和血管生长因子的增加，这些物质的蓄积增强引起血管的收缩和渗透性增加、导致血管增生和重构。内皮功能障碍也包括毛细血管内皮的加速消失，细胞间连接的减弱，蛋白质合成的改变以及内皮细胞的黏附糖蛋白的表达/产物的改变，促进单核细胞和白细胞的附着以及它们的跨内皮转移。此外，高血糖症促使内皮细胞基质的产生，导致基底膜增厚。此外，由于毛细血管通透性增加，AGES聚集，基底膜增厚，形成微血管瘤，单位体积内毛细血管数量减少，心肌血液灌注减少，引起细胞死亡。结构的改变进一步引起功能的变化，包括冠状动脉血流储备的下降，心肌对缺血缺氧耐受的PH值降低，内皮依赖的血管舒张功能受损。同时伴微血管痉挛和再灌注损伤，导致心肌细胞损伤，最终发展成为心肌病。而内皮功能障碍是动脉粥样硬化的始动因素和促发因素。内皮功能障碍的意义并不仅仅局限于增加动脉粥样硬化；内皮细胞正常情况下有助于侧枝循环形成，在糖尿病患者中侧枝循环减少，这可以解释为什么在糖尿病患者心肌梗塞后梗塞面积增大和充血性心力衰竭危险增加的原因。
    3.3 心肌细胞凋亡
    Cai等[14]认为高血糖导致的活性氧簇和活性氮簇诱导氧化应激，引起基因表达异常，改变信号传递，引起心肌细胞凋亡。心肌细胞有不可再生的特点，研究提示心肌细胞质量与数量降低可能是导致糖尿病患者心功能受损的又一个重要因素。有报道STZ糖尿病鼠合并心肌梗死1周后，心肌凋亡程度较非糖尿病心肌梗死组明显增加，6周的生存率明显低于非糖尿病性心肌梗死组，心肌间质纤维化和心肌细胞凋亡增加，心肌梗死后左心室重构和心力衰竭恶化，而高血糖是影响心肌梗死后STZ糖尿病鼠存活率的重要因素[14]。使用不同血糖梯度培养心肌细胞发现，细胞凋亡程度与血糖浓度呈正相关，高血糖通过超氧化物线粒体代谢途径导致心肌细胞凋亡[15]。有研究指出，糖尿病线粒体谷胱甘肽衰竭是启动细胞凋亡程序的重要因素。STZ糖尿病鼠中活性氧簇增加和谷胱甘肽耗竭与糖尿病心肌细胞凋亡存在显著相关性[16]。高血糖可导致线粒体功能紊乱和应激。JNK/SAPK(c-Jun氨基端激酶/应激活化蛋白激酶)介导细胞凋亡，阻断JNK/SAPK可增加细胞的存活。在糖尿病鼠中发现血管紧张素II表达的增加和心肌细胞的肥大和凋亡有关。     
    3.4 其他   
   心脏自主神经病变（CAN）可以导致舒张功能受损和糖尿病患者心血管疾病风险的增加相关。交感神经异常和2型糖尿病患者收缩和舒张功能障碍相关。胰岛素抵抗与交感神经、副交感神经调节异常及自主神经功能不良有关。此外，还与内皮功能失调、血浆vW因子关系密切[17]。高同型半胱氨酸血症是微血管病变的***危险因素。它在体内影响一氧化氮合酶的表达，使一氧化氮合成减少或失活，血管舒张反应降低。还可通过激活基质金属蛋白酶并竞争性抑制过氧化物酶体增殖物活化受体7活性，**平滑肌增殖，使内皮组织与心肌之间基底膜氧化，使内皮组织与肌细胞分离，影响两者的同步性，导致心肌舒张功能障碍。
    4  诊断   
   上面讨论表明，糖代谢紊乱导致的一系列病理生理改变，可能是糖尿病性心肌病发生发展的基础。敏感的诊断方法甚至可以在出现明显的临床证据之前发现异常。这很重要，因为可以在显著的心脏功能障碍发生以前采取干预措施。
    4.1 组织多普勒超声成像术（TDI）   
    组织多普勒超声成像术运用高速度低振幅的滤波器探测心肌，以评估心肌组织的速率。与标准的超声心动图比较，TDI的优点是结果不依赖于前负荷。这为人们提供了一个精确地确
评定收缩和舒张功能障碍的非常有用的工具。糖尿病性心肌病主要表现为室间隔后部和侧壁心肌收缩期峰速度及舒张早期速度减低，左心室不同阶段收缩不同步，E波减速时间缩短，A波无明显变化，E，A
峰倒置，E/A<1，等容舒张时间延长，左室壁僵硬度增加。TDI也可以对纵向的环状面的心脏收缩定量。
    4.2  MRI(磁共振显像)   
     MRI是一个很好的诊断技术，它既可以执行心肌灌注显像又能评估心肌血流储备[18]。而且，MRI也是一个非常有用的工具，可以精确的评估舒张功能，而无超声心动图评价舒张功能时的缺点。
    4.3 SPECT (单光子发射CT)   
      定量的心肌灌注SPECT近年来有了显著的发展，和其他的检测CAD的高分辨率的非侵入性的显像模式相比具有竞争性的优势。尤其是门控SPECT可同时提供灌注和功能的信息，衰减校正SPECT可以改善灌注信息。   
另外，定量组织速度显像(QTVI)技术，心肌背向散射积分(IBS)，三维超声心动图，静脉对比心脏超声造影术，多普勒声学、CT等也可用于糖尿病性心肌病的诊断。
    5 治疗   
   控制血糖是糖尿病性心肌病治疗的最基本措施，其方法包括口服降糖药、胰岛素治疗和胰岛素增效剂的应用等。治疗的目标是使血糖达标（HbA1c<6.5%）。肥胖患者口服二甲双胍，较瘦的患者应用磺脲类药物如格列齐特，不能达标者加用胰岛素。Cai等[14]的研究肯定了补充胰岛素可以抑制糖尿病诱发的心肌细胞凋亡。TZDs(噻唑烷二酮类)是一类新的治疗2型糖尿病的化合物，这类药物通过结合激活PPAR-d增强骨骼肌和脂肪组织胰岛素的敏感性而起作用，PPAR-d是一个核受体，有调节细胞分化的作用。另外它们也作用于PPAR-a，升高血清HDL，降低血清甘油三酯和增加LDL水平。TZDs除了对脂肪和骨骼肌的胰岛素敏化过程外，还增加心脏中葡萄糖载体的表达和功能，改善葡萄糖代谢，减少心肌NEFA利用[19]。其结果是它们可以防止心肌缺血性损伤和改善缺血后功能恢复。有研究表明[20]在体外成功将骨髓内干细胞诱导为胰岛样细胞团，将有望应用于临床而根治糖尿病。   
   ACE抑制剂是心力衰竭治疗的基石，可以增加灌注的毛细血管数目，部分地阻止心功能障碍的发展，抑制心脏间质和血管周围纤维化。合并高血压时，首选ACE抑制剂，血压控制不佳时联合应用钙离子拮抗剂。   
传统上由于担心产生胰岛素抵抗和潜在的低血糖的不良反应，人们不愿使用β受体阻滞剂。随着近来对心力衰竭病理生理认识的进步和交感活性增高对心衰危害性日渐重视，β受体阻滞剂目前成为治疗心力衰竭的重要药物。因此β受体阻滞剂被用来阻止甚至逆转心血管事件，有效改善左心室功能和降低死亡率。β阻滞剂应被用于所有的有任何心力衰竭证据的糖尿病患者，除非有明确的禁忌证。
   他汀类药物降低血清胆固醇和降低CHD终点事件的作用已经被脂质假说所证明。尽管他汀类药物对冠心病患者有非常显著的效应，却很少有他汀类药物治疗对心力衰竭的影响的资料。对P**SE研究数据的分析提示，他汀类药物治疗轻-重度心力衰竭患者可能有效[21]，但尚待进一步临床验证。   
PARP抑制剂是新的治疗方向。PARP-1是PARP酶家族的一个成员并且是最丰富的[根据相关法规进行屏蔽]白质之一，它的功能是作为DNA切口感受器酶。2型糖尿病患者PARP的激活，除了导致直接的细胞毒作用外，PARP也通过调节NF-κB的激活和诱导ET-1和ET-1受体的过表达调制心血管炎症和损伤的过程[22]。竞争性的PARP抑制剂可阻断这些途径。
    当发展为难治性心力衰竭时，在应用胰岛素使血糖达标的基础上，可行心脏移植术。   
大量的证据表明糖尿病患者在细胞水平上易于产生显著的紊乱引起心肌功能和结构的异常，导致糖尿病心肌病。关于哪一个是这一疾病过程的最直接的细胞和分子机制仍存在着相当大的争议。关于如何更好的诊断和检测这种疾病尚缺乏一致意见，这限制我们对这一疾病的临床和生理特征的了解。因此，有待进一步的研究。

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