糖尿病治疗新***，胰岛素家族的生力军

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糖尿病治疗新***，胰岛素家族的生力军临床科研 循证视点  关键字:诺和诺德 胰岛素 地特胰岛素     胰岛素家族的新成员——胰岛素类似物具有普通胰岛素所不可比拟的诸多优势。作为新一代长效胰岛素类似物，地特胰岛素通过酰化反应，分子结构加入14碳的脂肪酸侧链，皮下注射后可形成双六聚体，从而增加了六聚体的稳定性。同时，上述脂肪酸链与皮下组织的白蛋白结合，使地特胰岛素的分子吸收进入血循环的速度减慢。另外，在外周血循环中，地特胰岛素与血浆白蛋白可逆性结合，使作用时间得以进一步延长，并有效地减少了血糖波动。地特胰岛素这一特点使其作用时间长达24小时，从而带来持久、稳定的基础血糖水平。

    目前，地特胰岛素（Insulin Detemir，商品名Levemir??）已在全球超过63个国家上市，成为众多糖尿病患者的重要***之一。在2008年5月4日召开的“诺和诺德未来产品专家咨询会”上，来自德国Profil 代谢研究所的Klaus Rave博士 和奥地利Graz医学院的Thomas Pieber教授等国内外专家深入浅出地分析了地特胰岛素的作用特点，并展示了其临床应用价值，为我们开拓了胰岛素治疗策略的思路。

地特胰岛素的药理学特点
    关于长效胰岛素类似物，目前存在很大的误解，那就是认为地特胰岛素的峰值和半衰期介于NPH和甘精胰岛素之间，作用持续时间较甘精胰岛素短。事实上，地特胰岛素的作用曲线相对平缓，一天注射一次即可有效控制空腹血糖，而且低血糖发生风险较低。此外，地特胰岛素的个体内变异性小，因此血糖控制较平稳，血糖谱更好。

     Plank等针对1型糖尿病（T1DM）患者进行的研究显示，与NPH（剂量0.3 IU/kg）相比（15.3 h），0.2 U/kg、0.4 U/kg、0.8 U/kg地特胰岛素的作用时间分别为14 h、21.5 h、23.7 h，提示地特胰岛素的作用时间呈明显剂量依赖性。研究显示，地特胰岛素的作用时间与甘精胰岛素相似，在临床相关剂量下，T1DM大约为21~24小时，在2型糖尿病（T2DM）可达24小时以上。

    2007年O. Klein教授对地特胰岛素和甘精胰岛素进行头对头比较研究，受试者为病程较长（>10年）的T2DM患者（基线HbA1c 7.5%~7.7%），随机接受地特胰岛素（n=13）或甘精胰岛素治疗（n=14）。结果显示，在0.4 U/kg的剂量下，两组的GIR峰值相似，作用时间均持续24 h；在0.8 U/kg剂量下，两组GIR峰值均明显增加，组间仍无明显差异，作用时间仍为24 h；在剂量达1.4 U/kg时，甘精胰岛素组的GIR峰值显著增加，而地特胰岛素组增加不明显，提示地特胰岛素对血糖的控制更平稳（图1）。

    2004年T. Heise 等进行了一项随机、双盲研究，在T1DM患者（n=54）中比较地特、NPH及甘精胰岛素（剂量均为0.4 U/kg）的血糖变异性。结果发现，NPH的作用高峰非常明显，血糖波动较大。甘精胰岛素尽管其作用高峰不如NPH显著，但个体内变异性仍较明显。相对而言，地特胰岛素的作用更平稳，变异性较小。在24 h内，NPH、胰岛素、地特胰岛素的血糖变异系数分别为68%、48%、27%。研究同时表明，与NPH、甘精胰岛素（分别为57次/年、27次/年）相比，地特胰岛素的高血糖风险较低（2次/年）。由此可见，地特胰岛素在平稳降糖方面凸显优势。

    在有效、可靠降糖的同时，地特胰岛素具有良好的安全性，低血糖发生风险仅为0.5次/年，而NPH、甘精胰岛素分别高达24次/年、10次/年。有研究发现，低血糖发生风险与胰岛素变异性有关。这也部分解释了地特胰岛素在平稳降低空腹血糖的同时，消除了胰岛素治疗最为突出的隐患—低血糖事件。

    总之，与NPH相比，地特胰岛素和甘精胰岛素尽管并未达到完全无峰，但二者的作用曲线更趋于平缓，且作用持续时间相似并均表现出剂量依赖性。而且，地特胰岛素的个体内变异性显著低于甘精胰岛素，对于1型或2型糖尿病患者均如此。

新***解决血糖波动这一老问题
    胰岛素注射引起的血糖波动是一个长期而又亟待解决的问题，多种因素与之有关。其中，胰岛素制剂的重悬浮和沉淀是两个比较主要的原因。如NPH胰岛素在注射前必须在手掌上轻柔地滚动，以使胰岛素重悬浮起来；与普通人胰岛素相比，甘精胰岛素分子的等电点向酸性偏移，使其在pH=4环境下呈澄清溶液状态，注射到皮下（pH=7.4）后形成细小的微沉淀，从而较持久地释放胰岛素单体，维持基础血糖。令人欣喜的是，地特胰岛素作为一种澄清的可溶性制剂，无需重悬浮，注射后也不会在皮下形成沉淀，此外，地特胰岛素在外周循环中98%与白蛋白结合，仅2%游离部分发挥降糖作用，从而有效地减少了血糖波动。

    如何更准确地测定血糖波动一直是糖尿病领域内探索的方向。其中，钳夹技术较复杂，无法普及于临床。另一种方法在30min运动（骑自行车）后评估低血糖的发生，以此衡量血糖的波动性，利用这一方法发现，与甘精胰岛素相比，使用地特胰岛素治疗糖尿病，低血糖发生率较低（分别为57%和21%）。然而，鉴于其操作繁琐，也不适于临床的推广。

    有研究采用24小时持续血糖监测（CGMS）来评估血糖波动情况。结果显示，与全天平均血糖值相比，应用NPH的患者其6am血糖水平降低，同时10pm??2am的血糖值明显升高，而地特胰岛素组的血糖水平较平稳（图2）。然而，CGMS存在技术要求较高、价格昂贵的局限性。
另外，可以连续测定4天或7天早餐前空腹血糖，进而计算其波动性。该法因其操作简单，得以在临床试验和临床工作中推广。对关于地特胰岛素的多项Ⅲ期临床试验进行汇总分析后发现，无论对于1型还是2型糖尿病患者，地特胰岛素组的空腹血糖标准差均明显低于NPH，显示出地特胰岛素平稳控制基础血糖的优势（图3）。该研究还显示，随着血糖波动的增加，低血糖的发生率也显著增加。另有研究表明，血糖波动与患者的生存率相关。因此，地特胰岛素在显著改善血糖波动的基础上，多方面巩固了其安全性堡垒。

解析全球临床研究循证依据
    一项多中心、随机、开放、非劣效研究对地特胰岛素及NPH的起始治疗进行了评估。受试者为病程较短（>1年）而血糖控制不满意（基线HbA1c 7.5%~11%）的T2DM患者，接受NPH或地特胰岛素治疗24周。结果发现，二者对HbA1c的改善程度相似。然而，地特胰岛素的安全性更好，全部低血糖事件及夜间低血糖事件分别减少53%和65%，且对体重影响更小。

    除单项研究外，Thomas Pieber教授还通过荟萃分析分别着眼于血糖控制（HbA1c、FPG、变异性）及安全性（低血糖、夜间低血糖、体重增加）两方面，对地特胰岛素进行全面评估。结果显示，无论对于1型还是2型糖尿病患者，地特胰岛素对HbA1c及FPG的控制程度均与NPH相似。另外，对于T1DM患者，地特胰岛素的个体内变异性较小（P<0.05），而在T2DM患者中，地特胰岛素的个体内变异性与NPH相似（P>0.05），究其原因可能是因为残存的内源性胰岛素分泌缓冲了外源性胰岛素的变异性。

    与NPH相比，无论对于1型还是2型糖尿病患者，地特胰岛素均能使全部低血糖事件发生风险降低，这一现象在T2DM患者中更为显著。另外，对于T1DM或T2DM患者，地特胰岛素均能降低夜间低血糖发生率，并具有较少的体重增加。

    PREDICTIVE研究是关于地特胰岛素的惟一一项观察性研究。在这项大型、国际性研究中，受试者在入组时将NPH胰岛素和甘精胰岛素治疗改为地特胰岛素治疗，其他治疗不变。结果发现，将NPH胰岛素或甘精胰岛素改为地特胰岛素后，HbA1c进一步分别降低0.2%和0.6%（图4），同时全部低血糖发生率分别降低74%和82%。另外，换用地特胰岛素后，体重增加这一常见的胰岛素副作用得以明显缓解，平均体重分别下降了0.7 kg和0.5 kg（与基线比，P均<0.05）。

如何调整长效胰岛素的剂量？
    很多研究均显示，胰岛素类似物可能比NPH需要更大的剂量。究其原因，可能是因为NPH的低血糖（包括夜间低血糖）发生风险较高，从而限制了使用剂量，而胰岛素类似物有效地减小了这一顾虑，安全性及耐受性更好。

作为长效胰岛素类似物家族的不同成员，曾有研究对地特胰岛素和甘精胰岛素进行头对头比较，旨在了解甘精胰岛素（一天一次）与地特胰岛素（一天一次或两次）治疗的差异，并试图验证“地特胰岛素一天两次比一天一次能更好地控制血糖”这一设想。结果发现，对于基础血糖控制较差（HbA1c=8.6%）的T2DM患者，两种胰岛素对HbA1c的改善程度并无差异，均下降1.5%。然而，地特胰岛素组的体重增加小于甘精胰岛素组（3.0 kg vs. 3.9 kg，组间P<0.012）。

    令人惊讶的是，与一天一次方案相比，一天两次地特胰岛素并未使HbA1c额外下降，也未额外减轻低血糖发生风险。而且，由于患者对胰岛素类似物注射剂量的耐受性增加，增加注射次数使地特胰岛素的总剂量明显增大。

    因此，在胰岛素类似物的治疗中，增加注射次数只会增加胰岛素日总剂量，而在有效性和安全性方面不会有额外受益。可见，基础胰岛素类似物注射次数的增加并未带来更好的临床效果。

    地特胰岛素通过它独有的作用方式，展现出良好的降糖效果和可靠的安全性，大量循证依据也为其临床应用奠定了坚实的基础。在糖尿病日益肆虐的今天，在全球都在阻击这一病魔之时，我们期待在不久的将来，地特胰岛素能造福于中国糖尿病患者，为“改变糖尿病”这一目标带来新的希望。

[ 本帖最后由 yty80447 于 2008-10-22 10:35 编辑 ]

y****2

学习了

h****1

新的药物啊