对抗糖尿病β细胞功能减退新策略

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对抗糖尿病β细胞功能减退新策略
——新一代GLP-1类似物利拉鲁肽承载糖尿病治疗新希望
北京大学第一医院     郭晓蕙


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    糖尿病使人类健康面临巨大威胁,如何对抗糖尿病时β细胞功能的减退?新近出现的药物能否改变糖尿病治疗现状?在本次EASD年会上,β细胞功能减退再次成为参会学者们讨论的热点,而改善β细胞功能的新药——胰高糖素样肽1(GLP-1)类似物也引来了诸多关注的目光。正如加拿大多伦多大学Zinman教授在演讲中所说:“以肠促胰素为基础的治疗显示了光明的前景,它代表了2型糖尿病治疗的一次巨大进步。”

    　　加拿大多伦多大学津曼(Zinman)教授认为,目前2型糖尿病治疗的挑战仍然是如何达到指南推荐的血糖控制目标值,以肠促胰素为基础的治疗潜力巨大。





    　　德国诺克(Nauck) 教授提出,GLP-1类似物可改善β细胞功能,持续显著改善HbA1C,是一种能被患者很好耐受的药物。

   

    β细胞功能减退:糖尿病治疗面临的挑战

    　　2型糖尿病是一种进展性多系统疾病,其特征是胰岛素抵抗和β细胞功能减退,这意味着β细胞凋亡增加,胰岛素浓度降低,第一时相胰岛素分泌减少。在胰岛素抵抗的背景下β细胞功能持续减退正是2型糖尿病进展的特征。研究显示,许多糖尿病患者在确诊时已存在β细胞功能减退,胰岛结构缺损也十分明显。伴随糖尿病进展,不断升高的血糖水平和循环中增加的游离脂肪酸均对β细胞均有毒性作用,使β细胞功能进行性减退,HbA1c、空腹及餐后血糖异常,治疗也面临体重增加和低血糖等不良反应的困扰。因此,寻找一种既能对抗β细胞功能减退又可有效控制血糖且不增加不良反应的药物将为糖尿病治疗开辟一条有效途径。于是GLP-1类似物应运而生。

   

    GLP-1类似物:糖尿病治疗新途径

    　　针对糖尿病患者的β细胞功能减退,肠促胰素为糖尿病治疗开辟了新的领域。作为一种重要的肠促胰素,GLP-1以葡萄糖浓度依赖性方式促进胰岛β细胞分泌胰岛素,参与体内血糖调节。2型糖尿病时,GLP-1分泌水平及作用强度显著降低是β细胞功能减退的重要因素之一。故恢复GLP-1作用将成为增强β细胞功能,进而改善血糖控制的有效手段。目前,GLP-1已成为学者们探索糖尿病治疗新途径的靶点。

   

    利拉鲁肽从提高β细胞功能到高效持久降血糖

    　　由诺和诺德公司研发的利拉鲁肽正是针对这一糖尿病治疗新靶点的药物,它是一种人 GLP-1 类似物,可方便有效地用于2 型糖尿病。利拉鲁肽在人体内天然GLP-1分子结构上更换了1个氨基酸,并增加了1个16碳棕榈酰侧链,与天然GLP-1有97%同源性,不仅保持了天然GLP-1的各种生理功能,而且不易被其降解酶降解,半衰期长达12-14小时,每日仅需皮下注射1次即能发挥良好的降糖作用。

    　　在本届EASD年会上,利拉鲁肽相关研究频频发布。

    1.显著改善β细胞功能

    　　利拉鲁肽有**胰岛素分泌的作用。研究显示,利拉鲁肽治疗14周可改善第一时相和第二时相胰岛素分泌,尤其对第一时相胰岛素分泌促进作用最显著。动物试验还显示,利拉鲁肽具有促进β细胞增殖和抑制细胞凋亡的作用,其增强β细胞功能的作用在LEAD系列研究中也得以证实,LEAD 1-5研究中,HOMA β细胞功能在利拉鲁肽治疗组显著增高,胰岛素原/胰岛素比值降低,利拉鲁肽单药或与口服降糖药联合治疗均可显著改善β细胞功能。进一步的研究将探讨利拉鲁肽是否可延缓2型糖尿病进展。

    2.高效持久降低HbA1c

    　　基线HbA1c是选择药物时需参考的重要指标,并能决定患者对治疗的反应。LEAD系列研究中4项为期26周的研究(LEAD 1、2、4、5)和1项52周的研究(LEAD 3)一致显示,无论基线HbA1c水平如何, 利拉鲁肽单药或与口服降糖药(格列美脲、二甲双胍或罗格列酮)联合治疗,2型糖尿病患者HbA1c均显著降低。利拉鲁肽单药治疗的LEAD 3研究观察了52周,治疗组HbA1c水平显著低于对照组,显示出持久的降糖作用,并且在治疗第8周时,利拉鲁肽组HbA1c就已降至7%左右,显示出高效的降糖效果。在利拉鲁肽与其他口服药联用的LEAD 1和2研究中,利拉鲁肽同样显示出非常好的效果, HbA1c降低1.1%~1.5%。

    3. 有效降低体重和收缩压

    　　多数降糖药物常导致2型糖尿病患者体重增加,而LEAD系列研究显示,利拉鲁肽治疗的2型糖尿病患者体重非但未增加,反而降低,尤其是基线BMI较高者,患者体重的降低主要缘于脂肪减少。此外,利拉鲁肽还通过降低患者血压(2.7~4.5 mmHg)改善心血管危险。已知血压每降低5.6 mmHg,心血管疾病死亡危险降低18%,故利拉鲁肽的降压作用也颇具临床价值,就此研究者们还在进行新的探索。

    　　目前,改善β细胞功能减退,延缓糖尿疾病病进展已成为研究者们探索的又一靶点,也寄希望这一理念带给研究者们更多启迪,以此为基础研发的新型药物带给糖尿病患者更多欣喜。

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