郑树森院士：我国肝移植现状与展望

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浙江大学医学院附属一院 郑树森一、肝移植的现状
目前，肝移植已经成为治疗终末期肝病的常规手术，14 万肝移植受体因为接受肝移植而生命得到延续，并以每年10 000 例的速度递增，围手术期死亡率已降至5%以下，受体的术后1，5，10 年生存率已分别达到90% 、80%和70%。许多病人已经重新走上工作岗位，最长存活的病人已经达到35 年（Colorado 大学）。肝移植的适应证包括各种原因引起的良性终末期肝病和一些不能手术切除的恶性肿瘤病人。良性终末期肝病主要包括急性肝功能衰竭（acute liver failure, ALF）、慢性肝功能衰竭、淤胆性疾病和代谢性疾病。
对于急性肝衰竭的定义，国内外学术界尚不一致。美国肝病联合会(AASLD)2005 年发布的意见书《急性肝衰竭的处理》中将ALF 定义为：预先不存在肝硬化的患者出现凝血异常（通常INR≥1.5）、不同程度的意识改变（肝性脑病），疾病持续时间少于26 周。急性肝功能衰竭常常需要急诊肝移植，但目前国际上并无统一的急性肝衰竭肝移植入选标准。由于ALF 发病急骤，病情严重，进展迅速，死亡率高，一般认为，对于内科治疗无效或虽经内科治疗但病情仍在进展（全身情况恶化，尤其神经系统状态恶化及凝血酶原时间延长）的ALF 患者在排除肝移植禁忌证后都应列入移植等待名单，并在供肝分配上予以优先考虑。在美国器官分配联合网络(united network of organ share ，UNOS)的肝病分级中，暴发性肝衰竭（包括原发性暴发性肝衰竭，原发性移植肝无功能，移植肝动脉栓塞，急性失代偿的Wilson 病）伴预期存活<7 天者被列为最高级，是应进行急诊肝移植的人群。
我国慢性肝功能衰竭主要由慢性肝炎、酒精性肝硬化、隐匿性肝硬化等组成，淤胆性疾病主要包括原发性胆汁性肝硬化、硬化性胆管炎、胆道闭锁症。在供肝资源日益紧张的今天，为达到供肝资源的最合理利用，确定谁需要先移植，谁应该后移植，谁不应该接受移植是摆在大家面前的一个很现实的问题。MELD (model for end-stage liver disease) 评分即终末期肝病模型，最初被用来预测终末期肝病行经颈静脉肝内门-体分流术后患者的死亡率。2002 年，美国器官分配联合网络将MELD 评分采纳入肝移植的肝脏分配系统当中，来代替以往的单纯以等待时间或者疾病严重程度作为标准的分配原则。MELD 评分与血清肌酐、血清胆红素和国际标准化比率（INR）相关，计算公式为：MELD 评分＝9.6×ln(血清肌酐mg/dl)+3.8×ln(胆红素mg/d1)+ 11.2×ln(INR)+6.4。
MELD 评分的分值范围为6~40 分（>40 分者计为40 分），对于所有慢性终末期肝病患者，在经过严格评估排除肝移植禁忌证后都应计算MELD 评分并按评分由高到低排序，评分高者先得到供肝。近年来UNOS 对MELD 评分作了很多改进，特别是在肝脏分配的公平性上有了很多更新。能根据等待时间、血型是否一致（相容或不相容）、是否伴发肝细胞性肝癌、肝癌分期、年龄等来对MELD 评分相应加分再进行排序。当病人上了移植等待名单上之后，就需要定期的进行复查计算MELD 评分，分数小于10 者每半年到一年复查，11～18 分者每3 个月复查总胆红素，血清肌酐，19～24 分者每个月复查一次，大于25 分者每周复查。同时要注意观察其他指标，如临床或亚临床肝性脑病、腹水、水肿、肝功能、电解质、血细胞数及血INR 等。对于伴肝细胞性肝癌的还需定期复查B 超，CT 或者MRI。目前认为，对于病因和严重程度不同的终末期肝病病人，MELD 评分是预测短期生存的可靠方法，并能有效评价移植前患者等待供肝期间的死亡率及预测患者移植术后的死亡率。今后，随着对其认识的不断深化和的自身的不断改进，MELD 评分系统在我国的推广应用也将不断加强。
在国际上，肝脏恶性肿瘤的移植标准主要参考Milan 标准、UCSF 标准和匹兹堡标准。而国内许多移植中心也正在致力于建立中国的肝移植标准，期望能适当扩大Milan 标准而又能获得较好的移植效果。浙江大学医学院附属第一医院肝移植中心结合10 余年的研究成果提出了自己的HCC 肝移植标准（杭州标准），认为行肝移植治疗的HCC 患者应符合：①肿瘤没有大血管侵犯和肝外转移；②所有肿瘤结节直径之和不大于8cm；或所有肿瘤结节直径之和大于8cm，但是满足术前AFP（甲胎蛋白）水平小于400ng/mL 且组织学分级为高、中分化。符合杭州标准的HCC 患者肝移植术后1 年生存率达88％，3 年生存率达75％，而超过杭州标准的HCC 患者肝移植术后1 年生存率仅40％。杭州标准超越了米兰标准，并在考虑了影响预后的多个危险因素的基础上安全地拓展了米兰标准，使更多的HCC 患者能接受肝移植治疗，且取得了和符合米兰标准相似的长期生存率。
肝移植的快速发展、移植疗效的提高以及移植适应证的拓宽，使越来越多的终末期肝病患者逐渐接受肝移植作为一种常规的治疗手段。目前在美国，处于等待期的病人数是每年能施行肝移植病人数的4 倍之多。中国肝移植注册系统目前仅登记已经完成肝移植手术的患者，对需要并且正在等待肝移植的患者并没有登记。乙型肝炎导致的肝硬化和肝癌成为了我国肝移植适应证的主体，并且仍然有越来越多的终末期肝病患者迫切需要行肝移植治疗。另一方面，由于亚洲国家的文化和伦理等原因，尸体供肝的捐献长期以来维持在一个较低的水平。因此需要等待肝移植的数量和供肝数量之间的差距越来越大，这种差距也严重影响了我国肝移植事业的进一步发展。为了解决供肝短缺问题，国内外的移植专家逐渐发展了***肝移植、劈裂式肝移植等术式，有效地拓展了供肝的来源。同时加强对边缘性供肝的利用，边缘性供肝包括一些脂肪肝、老年性供肝、心跳停止的供肝，甚至包括某些乙肝表面抗原阳性的供肝，这样又在一定程度上扩大了供肝的数量。目前解决供肝短缺最有效的途径是发展***肝移植。
自从1989 年报告人类首例***肝移植以来，***肝移植在全球范围内迅速发展，迄今全球已完成13000 余例，受体1 年存活率超过90％。在供肝的形式上，从原来的左肝外叶供肝、左半肝供肝发展到右半肝供肝、包含肝中静脉的扩大右半肝供肝，从以前的成人到儿童肝移植发展到成人间的***肝移植。在日本、韩国、中国香港、中国**，***肝移植技术已经比较成熟，***肝移植的数量也远远超过尸体肝移植。1995 年中国大陆进行了首例***肝移植，至今国内几家主要的肝移植中心或多或少也都已经开展***肝移植，但移植数量仍大大落后于尸体肝移植。前几年，***肝移植只是零星的发展，从1995 年至2005 年总共完成73 例；2006 年，国内的肝移植中心开始重视***肝移植的发展，在浙江大学医学院附属第一医院、四川大学华西医院等都已经将成人间的***肝移植作为肝移植的主攻方向，1 年内就已经实施***肝移植66 例，标志着***肝移植技术在我国已经成熟，并能常规开展。2007 年以后，***肝移植更是迅猛发展，其***肝移植的数量也已经超过了尸体肝移植。***肝移植手术难度大，供受体均可发生并发症，因此在手术过程必须非常仔细，任何一个并发症的发生均可能造成手术的失败。***肝移植的手术人员必须拥有精湛的肝脏外科手术经验，在***取肝时必须充分考虑供体的安全，目前为止全球已有20 例供体死亡的报道。如果在技术条件不完备的情况下实施***肝移植，出现严重的供体并发症，必然会影响全国***肝移植的开展。***肝移植还可以救治了许多急性肝功能衰竭但又无法等到尸体肝脏的患者，具备供肝治疗好、缺血时间短等优点。相信随着大量肝移植病人的长期存活、人们对供肝观念的转变，***肝移植一定会开展得越来越普及。
国内肝移植受体主要为乙型病毒性肝炎后肝硬化和肝细胞肝癌，其肝细胞肝癌也多为乙型肝炎病毒（HBV）携带者，因此积极预防肝炎病毒再感染，将有助于提高肝移植患者的长期生存率。HBIG是第一个被临床证实有效的预防肝移植术后HBV 再感染的药物，在临床上应用后可以有效地降低HBV再感染，延长移植肝的存活期。但是应用HBIG 预防肝脏移植术后HBV 再感染的费用昂贵，一些单位采用单用拉米夫定来预防HBV 的再感染。研究表明单用拉米夫定可以使肝移植术后1 年内HBV 再感染率降低至20％，与长期应用HBIG 的治疗效果基本相当。拉米夫定预防HBV 再感染的主要缺点是HBV 聚合酶编码区的YMDD 变异而导致失效。无论是HBIG 还是拉米夫定单药预防HBV 再感染都存在着缺陷，因此目前许多单位认为HBIG 和拉米夫定联合用药是预防HBV 再感染的最佳方案。在联合用药方案中拉米夫定的用法基本是固定的，但是HBIG 的用法却多种多样，可以是大剂量或小剂量、静脉注射或肌肉注射、长期应用或短期应用。国内已经有研究证实拉米夫定联合小剂量肌肉注射HBIG可以有效地降低肝移植术后HBV 再感染，其1 年HBV 再感染控制在13.4％，也可以大大节省昂贵的HBIG 费用。阿德福韦、恩替卡韦、替诺福韦等是目前抗HBV 的新药，它可以治疗应用拉米夫定后引起的HBV 病毒变异，也作为一线药物应用以预防肝移植术后HBV 再感染。新的抗HBV 核苷类似物的出现，为预防肝移植术后HBV 再感染提供了更多更好的选择，也一定会大大降低其复发率。对肝移植术后病人进行接种HBV 疫苗，使诱导产生乙肝表面抗体（HBsAb）是一个很好的设想，但是以前的实践证明，在肝移植术后免疫抑制状态下对受体接种HBV 疫苗，往往不能诱导出HBsAb 阳性。目前随着HBV 疫苗的技术的发展，能在较低的免疫抑制状态下诱导出HBsAb，也是肝移植术后预防HBV再感染的研究方向。在***肝移植等待供肝期间，亦可以通过给供体接种HBV 疫苗，使供体血清HBsAb呈现阳性后，再将部分肝脏移植给受体，以期通过过继免疫的方式将HBsAb 传递给受体。但是供体接种HBV 疫苗至出现HBsAb 阳性的间隔时间可能较长，并且以过继免疫传递HBsAb 的有效性也有待进一步证实，故在临床上应用尚不实际。
二、肝移植的未来
40 年来，肝移植已成现实，并发展成为常规性的治疗方法，无论在基础理论还是在临床技术上均获巨大成功。展望未来，肝移植领域内仍有许多需要加以研究和解决的问题。
(1)供肝来源问题：随着肝移植效果的不断提高，肝移植的适应征也在不断地变化和扩大，供肝来源日趋紧张。为缓和这对矛盾，如何扩大供肝来源是世界移植学界共同关心的问题。除了目前许多西方国家大力宣扬立法脑死亡概念，鼓励器官捐献外，亚洲国家也有可能突破传统和宗教的束缚，建立脑死亡的立法体系，成立国家或地区性供受体网络中心，扩大尸肝的来源。轻度的脂肪肝、老年性供肝等边缘性供肝正得到越来越有效的利用，也扩大了供肝的来源。劈离式肝移植术、***肝移植也为缓解尸肝{MOD}不足的问题作出了很大的贡献。在确保供体完全安全的情况下，大量开展活肝移植是将来肝移植发展的趋势。异种肝移植尚不能成功地应用于临床，主要问题是免疫排斥，如何解决异种移植的免疫排斥是问题的关键。随着分子生物学的发展，基因治疗应用于肝移植也初见端倪。把相关基因导入异种供体，或者在异种供体内敲除某些基因，使供肝的相关抗原暴露减弱，下调受体的免疫功能，必将促进供肝的免疫耐受，从而使异种肝移植成为现实。对干细胞和组织工程学研究的发展，使干细胞培育发展成人造肝脏成为可能。英国纽卡斯尔大学研究人员最近首次成功利用从婴儿脐带血中提取的干细胞培育出人类肝脏组织，造出一个直径不超过2.5 厘米的“迷你肝”。虽然这种“迷你肝”还不能用于肝移植，但是相信在可以预见的未来，可以培育成功完整肝脏以供移植之需。
（2）免疫耐受问题：CsA 的问世有力地推动了肝移植及其他器官移植的成功开展，使肝移植由实验阶段进入临床试用和发展阶段。近年来，FK506 的出现又大大的提高了移植器官和受体存活率，但是，全身免疫抑制剂的应用又带来了一系列相关的副作用，如何进一步开发新一代的免疫抑制剂，即在保持控制免疫排斥反应的同时，大大降低对机体全身免疫功能的抑制是肝移植今后发展的众望所在。基因治疗已在体外和动物实验上有了初步的结果，生物或物理载体携带编码相关蛋白的DNA，导入移植细胞或移植器官内，使之在局部产生相应的抗排斥蛋白质，从而使抗免疫排斥反应局限于移植细胞（器官）的局部或诱发免疫耐受，避免了对全身免疫系统的干扰。未来对同种或异种肝移植的免疫治疗研究很可能采用基因转化技术向供体插入由DNA 编码的主要组织相容性抗原复合物，补体结合或非活性蛋白以及重组抑制细胞激素之相关基因，从而诱发免疫耐受，降低排斥反应。
（3）原病复发的问题：病毒性肝炎和肝癌肝移植术后均面临着原病的复发问题。对此研究较多的是肝移植术后HBV 的再感染。通过HBIG 和拉米夫定甚至更新一代的核苷类似物的应用，肝移植术后乙肝的复发已经降低至我们可以接受的水平。但是肝移植术后HCV 再感染的研究却远远还没有达到令我们满意的程度。更使我们感到迫切的是，超出Milan 标准的肝癌肝移植患者术后还是有很高的肿瘤复发率，目前对减少复发率的措施仅仅局限在严格地选择肝移植的适应证，这样不可避免地将很大一部分病人拒绝在肝移植的门外。在肝癌肝移植术后，我们也还没有建立一整套行之有效的预防复发的临床方案。索拉非尼等新型抗肿瘤药物的出现，是否可以减少或预防肝癌复发，也值得研究。
（4）移植肝慢性失功的问题：美国UNOS 公布的全球脏器临床移植长期存活结果显示，在良好的组织配型和规范化长期免疫抑制情况下，仍有20%～60%的移植脏器在5 年内不明原因发生慢性移植物失功（Chronic Graft Dysfunction，CGD）而失去功能。慢性移植物失功已成为影响移植物和移植病人长期存活和生活质量的最大障碍，是21 世纪世界器官移植的前沿研究课题之一。国内外CGD 研究已30 余年，但机理仍然不明。预防移植肝慢性失功，可以使一个宝贵的供肝得到长期充分有效地利用，不仅延长了病人的存活时间，也在一定程度上节约了供肝。
我国肝移植起步并不算晚，早在20 世纪70 年代就曾尝试原位肝移植，但因客观条件和技术水平的限制而未取得成功，因此我国的肝移植工作在整个80 年代都没有继续开展。90 年代后肝移植又掀起了第二次浪潮，肝移植数量剧增，移植效果接近国际先进水平，积累了较丰富的经验。21 世纪以来，我国肝移植迅猛发展，每年肝移植数量已仅次于美国，但我们仍然必须认清国内外的差距，学习国外的先进技术和经验，加倍努力，埋头苦干，使肝移植能造福于更多的晚期肝病患者。