诱发排卵技术

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排卵障碍是常见的内分泌疾病，在不孕症中发病率可达25～30％。临床表现多种多样，如月经失调（月经过少，稀发和闭经）、多毛、肥胖、不孕等。由于长期无排卵，子宫内膜过度增生而无周期性孕激素的对抗作用，因而尚具有发展为子宫内膜癌或乳腺癌的高度危险性。因此，促排卵治疗不仅仅是解决女性孕育的问题，也是防止妇女病的需要。正常的排卵有赖于完整的下丘脑－垂体－卵巢轴（hypothalamo-pituitary-ovarian axis,HPOA）的调节功能及卵巢的旁/自分泌功能。引起排卵障碍的病因相当复杂，临床上分为下丘脑性无排卵、垂体性无排卵、卵巢性无排卵及其他内分泌腺功能异常引起的无排卵。
诱发排卵（induced ovulation）指在有排卵障碍的病人中采用药物或手术的方法诱发卵巢的排卵功能，一般以诱导单卵泡或少数卵泡的发育为目的。超排卵（superovulation）又称控制的卵巢**（controlled ovarian hyperstimulation，COH）是指以药物的手段在可控制的范围内诱发多卵泡的发育和成熟，其应用的对象本身多有正常的排卵功能。临床上预测排卵是诊断排卵障碍的重要手段，通常需要经过几个周期的连续观察方能较准确地判断有无排卵。常用的诊断排卵方法有基础体温监测、宫颈粘液检查、生殖内分泌激素测定、超声监测及子宫内膜活检。
促排卵药物有多种，作用于下丘脑-垂体-卵巢轴的不同水平，并通过不同机制产生效应，不孕夫妇经过病因系统排查，确认排卵障碍是其唯一不孕原因后，经过合理、系统地药物治疗，临床疗效大多比较理想。妊娠率几乎可与正常人群相媲美，而且治疗越早效果越好。在基层不少不孕妇女仅仅是轻度下丘脑-垂体-卵巢轴功能失调，由于治疗失当，不仅延误治愈，甚至加重病情。因此，确定病因和病变部位，正确选择合适的药物治疗是实现诱导排卵成功的关键。应用促排卵药必须有明确的适应症，一般只用于下丘脑-垂体-卵巢功能低下或不协调的患者，以及人工助孕治疗周期中。对因全身性疾患、卵巢本身病变所致的排卵障碍，如先天性卵巢发育不全，绝经后或卵巢功能早衰的妇女，促排卵药物无效。治疗前，必须详细询问病史，仔细地体格检查，尤其要明确重要脏器功能和输卵管情况，以防发生异位妊娠和确保治疗安全，并除外男方不育因素后方可实施。
第一部分 常用促排卵药物
   
一、氯米芬（Clomiphene citrate，CC）

（一）化学结构及制备方法  
氯米芬又称氯芪酚胺（克罗米芬），国外商品名clomid，serophene。氯米芬化学名称为1-氯-2-[对(2,-二乙氨基乙氧基)苯基]-1，2-二苯乙枸橼酸盐，其分子式为C26H28ClNO•C6H8O7。1956年首次合成，1960年开始用于临床。它是由4-羟基二苯酮与二乙氨基氯乙烷盐酸盐进行醚化，得到对二乙氨基氧基二苯酮，经加成、水解、消除、氯化，制成氯芪酚胺[（911-45-5）]，最后用枸橼酸成盐而获得产品。
（二）作用机制
  氯米芬的化学机构式与雌激素相似。具有较强的抗雌激素作用和较弱的雌激素活性。可在下丘脑、垂体水平与内源性雌激素竞争受体，解除雌激素的负反馈，增加**释放激素（GnRH）脉冲频率，进而使垂体释放卵泡**素（FSH）与黄体生成素（LH）， FSH促使卵泡发育成熟，同时雌二醇水平上升引起正反馈作用，促进下丘脑释放大量GnRH，垂体释放LH和FSH峰，诱发排卵。
（三）适应证
使用CC的必需两个先决条件：其一是体内有一定内源性雌激素水平的无排卵或者稀发排卵的患者，如有月经周期、孕激素试验阳性者，或E2>100pg/ml等；其二，HPOA轴有健全的正反馈功能。适应证主要有1）PCOS。2）继发性的低或正常**闭经，如下丘脑性闭经、用避孕药后闭经等病人。3)闭经溢乳综合征用溴隐亭无效时，可加用CC。4）无排卵性功血，特别是青春期无排卵性功血和黄体功能不足的病人。5）助孕技术，与其他药物联合应用超排卵。
（四）禁忌证
肝病、肾病、卵巢囊肿及其它妇科肿瘤患者忌用。
（五）副作用
副作用与用量有关，最常见的有面潮红，腹胀，**不适，恶心，呕吐，视力障碍，头痛，脱发等。停药后症状会自然消失，不需处理。氯米芬无致畸作用。
（六）用法
自然月经周期或人工诱导月经周期自第3～5天开始，50～100mg/d，连用5天。停药2～4天，可以用尿LH试条监测，或通过B超监测卵泡发育情况。当出现LH峰，或优势卵泡达到18～20mm时，加用HCG 10000IU 肌肉注射，以促卵泡最后成熟及排卵并维持黄体功能。使用氯米芬诱发排卵时，其抗雌激素作用使垂体及下丘脑相关雌激素受体长时间受抑制，使卵泡产生的高E2水平对垂体的正反馈作用削弱，可以使内源性的LH峰形成不够高尖，或因多个卵泡发育而使LH峰提前出现但峰值低，而造成排卵不能发生及排卵前颗粒细胞的黄素化，因此，我们多考虑使用HCG诱发排卵。嘱患者在当天和第二天晚上{BANNED}或者实施人工授精。如果单纯使用氯米芬未能怀孕的患者，可考虑同时加用少量雌激素，如月经第五天开始服用戊酸雌二醇（补佳乐）1～4mg/d，连服10天，以改善子宫颈黏液的质量，增加内膜厚度，利于**进入以及胚胎着床。
（七）治疗效果
排卵率60～80％，妊娠率11～56％。枸橼酸氯米芬( clomiphene citrate, CC), 其通过拮抗下丘脑垂体的ER, 解除雌激素对下丘脑/垂体的反馈抑制作用, 使垂体**分泌增多, 诱发卵泡生长发育, 但同时也占据子宫内膜、宫颈组织上的ER ,发挥抗雌激素作用, 导致子宫内膜组织水肿不充分, 蜕膜化不完全, 植入窗期吞饮泡减少, 宫颈黏液分泌量减少、性状黏稠, 不利于**穿行，影响妊娠。但由于价廉，使用方便、安全、有效，仍是目前临床上最为常用的促排卵药物之一。
二、**（gonadotropin，Gn）
（一）种类及理化特性
1．人绝经**（human menopausal gonadotropin，HMG）
尿**（乐宝得）。商品名：Menotrophin  ,Humegon，pergonal。HMG是从绝经妇女尿中提取的糖蛋白**，每支含75IU FSH和75IU LH。1959年，以色列的Lunenfeld等率先应用于临床诱发排卵并获妊娠足月分娩。80年代国内已开始生产和应用。
2．尿促卵泡素  
HMG中所含LH对诱发超排卵不利，近年来多数药厂对HMG进行纯化，保证了FSH的含量，而将LH的含量大大降低。应用免疫层析法从绝经妇女尿液中提取获得FSH。1983年曾首次获得仅含FSH活性的产物，它几乎不含LH活性，与FSH生理作用相似，**卵泡生长和发育，增加雌激素的水平，并促进子宫内膜的增殖。 高纯度FSH好似进一步的纯化产品。通过生物技术，将FSH从HMG原料中吸取出来，并于1993年产生出了高纯度的人类FSH，其纯度超过95%。高纯度的FSH使用的安全性更高，不良反应少，用药方便，患者可自行皮下注射。丽申宝及Metrodin含FSH75U， LH<1U，但仍含有少量尿液中的杂质蛋白质，Metrodin-HP为进一步提纯的FSH。
3．基因重组FSH
   通过基因重组工程获得超纯化FSH，商品名Gonal-F及Puregon。每支含FSH75U，LH<0.001IU,不含尿液中的杂质蛋白质。与以往尿制剂相比，其主要优点有：①批次间稳定性好。②高纯度，使自己皮下注射成为可能，而且化学性能稳定，利于质量控制。③完全没有LH，使研究对卵巢的控制成为可能。目前已广泛用于辅助生育技术中。
4．人绒毛膜**（human chorionic gonadotropin ,HCG）
     其化学结构及生物学活性与LH类似，一次注射HCG可产生相当于自然周期排卵前LH峰值的20倍效能，且作用持久，有助于支持黄体功能。在正常月经中期，LH蜂对发育中的卵泡结构与功能产生重要的影响，可能通过抑制了卵母细胞成熟抑制因子，**卵子恢复减数分裂使之达到最后成熟并排卵。
（二）作用机制
FSH的主要功能是促进卵泡的生长发育。在卵巢，FSH的靶细胞是颗粒细胞。激素与颗粒细胞上的特异性受体结合，产生以下四个主要作用：
1.激活腺苷酸环化酶系统，促进卵泡膜细胞中的雄激素转化为雌激素（雌酮和雌二醇）。
2.促进颗粒细胞增殖，使卵泡生长。
3.诱导颗粒细胞中LH和PRL受体大量增加。
4.活化合成孕酮所必需的类固醇合成酶。在卵泡早期，FSH可**一群窦状卵泡生长。每一个卵泡都有自己的FSH阈值，超过此阈值则卵泡生长，否则卵泡将闭锁。LH主要**卵泡膜细胞产生雄激素，后者作为芳香化酶的底物，LH协同FSH发挥在激素中的作用，并促进卵泡和卵母细胞的最后成熟、触发排卵、促进黄体的形成和维持黄体的功能。单用FSH而不用LH的情况下，可以使卵泡发育，但与用HMG比较，E2浓度很低，则排卵率较低，因此有人建议，在促排卵过程中，先用FSH，后加HMG，但要防止LH过早升高。

（三）适应证  
**起一种替代性治疗作用，适用于缺乏**，而靶器官－性腺反应正常的病人，由于药物价格较贵且有一定副作用，故应严格选择病人。主要下述四种病例。
1．下丘脑－垂体功能衰竭时的替代治疗  血清FSH、LH、E2 均低于正常，称低促性腺素性闭经。包括Sheehan综合征，垂体瘤手术后和（或）放射治疗垂体部位后、空蝶鞍综合征。
2．下丘脑－垂体功能不全时的**性治疗  血清FSH、LH、E2 正常，但不排卵，常为Ⅰ度闭经。
3．CC治疗无效者。用Gn有以下特点①改善治疗周期卵子质量；②用HMG可以纠正：LH峰值低；异常的LH分泌：不正常的卵泡发育；低水平E2分泌周期；未破裂卵泡黄素化；临界性黄体功能异常所产生的卵巢功能不全③用促卵泡素（FSH）治疗可以缓解PCOS中的相对低的FSH。
4．辅助生殖超排卵。
（四）禁忌症
卵巢早衰、高促乳素血症所导致的排卵障碍不宜用。原因不明的**出血、子宫肌瘤、卵巢囊肿、卵巢增大患者禁用或慎用，高血压患者慎用。HMG不宜长期使用，以免产生抗体和抑制垂体促性腺功能。
（五）并发症及副作用
1．卵巢过度**综合症（ovarian hyperstimulation syndrome，OHSS）  下腹不适或胀感，腹痛、恶心、呕吐。严重可致胸闷、气急、尿量减少、动脉血栓形成、电解质失衡、肝肾功能受损等，危及生命。
2．多胎妊娠  三胎以上的妊娠必须减胎。
（六）用法
周期第五天起一次75u，一日1次。无排卵周期，临床检查无多囊卵巢，使用黄体酮诱导周期，或测定雌二醇水平，若小于50pg/ml,开始给予Gn，定期超声检查，必要时抽血测定E2、P。当1个优势卵泡直径大于18mm或2个以上达到16mm时，改用绒促性素（HCG）10，000u，一次肌内注射诱导排卵，并嘱患者于HCG日及其后2天每日{BANNED}。对注射三周后卵巢无反应者，则停止用药。先用CC，再用HMG，可减少HMG的用量，减少OHSS的发生。对PCOS患者尽量使用FSH低剂量递增方案。即月经D3~5天FSH37.5~75IU起始持续7～14天，然后根据卵巢反应，每3~5天增加37.5IU或原剂量10％～30％，此方案是根据FSH阈值概念设计的。1978年Brown首先提出FSH阈值的概念，即在**治疗时，卵巢对FSH有一个最低的剂量要求，低于此阈值，即使无限的延长用药的时间，卵泡也不会发育，也没有雌激素的生成，而只要剂量增加到阈值以上10％～30％就可引起卵泡正常发育，再增加剂量只会引起卵巢过度的反应。

三、**释放激素激动剂（GnRHa）
（一）化学结构    GnRH是一种十肽类物质，由下丘脑弓状核分泌。天然GnRH的2，3位的氨基酸可****的分泌，6位的氨基酸可被酶破坏，1，6，10位的氨基酸主要维持其空间结构并与受体结合。GnRHa是将GnRH某些位置上的氨基酸（主要是6位及10位的氨基酸）置换，使其稳定性提高，与受体的结合更加紧密，生物学效应增加50～100倍。临床上应用较多的种类有达菲林，达必佳等。
（二）作用机制  在IVF治疗早期，经常使用氯米芬及（或）**促排卵，但是有可能过早地出现内源性LH蜂；内源性LH蜂的出现可造成自发排卵，而且持续出现高水平LH可能对卵母细胞的质量有不良影响，从而影响IVF成功率。持续给予GnRHa可致垂体脱敏，解决了该问题。GnRHa首先**垂体大量分泌LH和FSH（即flare up作用）。使用12小时后，LH升高10倍，FSH升高5倍，雌激素升高4倍。持续（不是脉冲式）给予GnRHa可以导致相反的作用，垂体细胞表面可结合GnRH的受体减少，使垂体不能对内源性或外源性GnRH进一步发生反应。其结果就是垂体的LH和FSH分泌明显减少，呈药物性去垂体状态（垂体脱敏），这种情况被称为垂体的降调节，使**分泌处于低水平（这种去垂体状态可随停药而恢复），而后再用外源**治疗，目的在于取消内生LH升高或过早出现内生LH峰对卵子质量的不良影响，阻止卵泡过早黄素化，促进卵泡发育的同步化，从而改善卵子质量，减少周期取消率，提高了IVF-ET成功率。IVF中与**合用于COH，长方案用于完全抑制垂体功能；短方案以及超短方案则利用其**作用。
（三）适应证    ART，子宫内膜异位症，子宫肌瘤。
（四）不良反应及注意事项
长期应用可出现潮热，潮红，**干燥，{BANNED}困难，出血，以及由于雌激素血浓度降低至绝经后水平引起的轻微小梁骨基质丢失，还有少数患者出现过敏反应，头痛，疲惫以及睡眠紊乱，但是停药后均能完全恢复正常。用于辅助生殖超排卵中，增加HMG/FSH的用量及延长用药时间，容易引起黄体功能不健全。
四、溴隐亭
五、生长激素（growth hormone，GH）
      GH可以促进IGF-1的产生，间接加强Gn的作用。联合应用Gn和GH，可增加对Gn耐药患者卵巢的反应性，减少COH中Gn的用量。
六、来曲唑
来曲唑( Letrozole, LE) 化学名为4, 4’-[ ( 1H-1,2, 4-三唑-1-基) -亚甲基] -双-苄腈, 是一种非甾体高效选择性的第三代芳香化酶抑制剂,芳香化酶是体内雌激素合成的关键酶。来曲唑能够特异性阻断雌激素的合成, 降低机体雌激素水平, 解除其对下丘脑/垂体的负反馈抑制, 在早卵泡期使用有促排卵的作用。有研究表明, 来曲唑诱发排卵的效果优于氯米芬, 可以治疗氯米芬抵抗的患者, 与**使用可以节省卵泡**素的用量, 尤其适用于乳腺癌患者的促排卵治疗。来曲唑不与雌激素受体结合, 对宫颈黏液、子宫内膜的影响小, 半衰期较短, 不良反应小。LE 的促排卵机制目前尚不十分明确, 推测可能分为两部分: ①中枢性: 通过抑制芳香化酶活性阻断雌激素合成, 降低机体雌激素水平, 解除其对下丘脑/ 垂体的负反馈抑制, 促使内源性**分泌增多, **卵泡发育。②外周性: 通过抑制芳香化酶活性, 在卵巢水平阻断雄激素向雌激素的转化, 导致卵巢内雄激素短暂蓄积, 蓄积的雄激素又可****Ⅰ及其他自分泌和旁分泌因子的表达, 提高卵巢对激素的反应性, 在哺乳动物体内睾酮还可加强卵泡内卵泡**素( FSH) 受体的表达,扩大FSH 效应, 促进卵泡早期发育, 从而起到促排卵的作用。月经周期D3～7天，每天2.5mg.








第二部分  临床上实用的排卵监测方法
   
     卵泡监测的目的是观察卵巢对促排卵药物的反应，以调整药物的用量，决定注射HCG的时间，以及是否取消该**周期或取消胚胎移植避免OHSS的发生。通过监测卵巢对**的反应，识别低反应周期和过激反应周期，评估卵的质量，掌握获得成熟卵的合适时机，以便获得较多的成熟卵，较多的优质胚胎可供移植时选择，测定内膜厚度，观察内膜形态，判断适宜胚胎移植的内膜环境，提高妊娠率。
一、**超声
**超声监测卵泡的形成、数目、大小、等卵巢反应简便、迅速、直观、无创。自然周期8～12天卵泡发展为优势卵泡，通常只有一个，以后卵泡增大每日2～3mm，发育为成熟卵泡。成熟卵泡的典型特征为：⑴卵泡直径>17～18mm;⑵卵泡液增多，卵泡位于卵巢边缘，边界清晰，透亮度好⑶卵泡周围出现透声环。排卵的超声特征为：⑴成熟卵泡骤然消失；⑵成熟卵泡明显缩小，卵泡壁塌陷，形态不规则，壁厚；⑶卵泡内出现密度较高光点，边缘不连续或呈锯齿状，提示血体，如连续监测可见黄体影响，光点致密，边缘厚实；⑷子宫直肠窝出现积液。
超声还可测量子宫内膜厚度、形态。取子宫纵切面子宫内膜与子宫肌层接口的高回声之间的最大距离，这其中包括两层子宫内膜的厚度。若注射HCG前子宫内膜厚度< 6mm，不能妊娠，若子宫内膜>14mm时种植率和妊娠率将显著下降，最合适的子宫内膜厚度为9～14mm。子宫内膜形态分3种：A、B、C。A型（三线清晰者）：子宫内膜与子宫肌层之间形成的高回声的外侧线及两层子宫内膜表层紧贴形成的清晰可见的高回声的中心线；B型：子宫内膜回声低于肌层且缺乏高回声的中心线；C型：子宫内膜回声高于肌层且缺乏高回声的中心线。A型子宫内膜胚胎移植厚妊娠率最高。
二、生殖激素监测
（一）E2峰值  循环中E2水平的变化是卵巢中卵泡功能变化的指针，因此它被广泛应用于促排卵过程中卵泡发育的监测。LH峰值前24h左右血E2达200～400Pg/ml,称E2峰值，E2峰值后24～48小时排卵。E2值达3000pg/ml,需警惕卵巢过度**综合征的发生。
（二）LH测定
排卵前LH达高峰40～200IU/L，称LH峰值，血LH峰出现后24～36小时内排卵。LH峰值当日排卵者占42.4%，次日排卵者占54.6％，即约97％的排卵发生在血LH峰值后的24小时以内，因此是一种可靠的诊断方法。尿LH峰一般较血LH峰晚3～6小时，约1/3超过6～12小时。尿LH值水平达20IU/L，提示为尿LH峰起点，≥40IU/L即为峰值。尿LH峰后12～24小时排卵。此方法为半定量，简单，经济，无损伤，便于患者自我监测。
（三）P测定  
卵泡期血P值，一般均<10nmol/L（2ng/ml）,一般若P≥4ng/ml提示有排卵。从排卵预测的意义来看，P的测定远不如LH。
三、宫颈粘液评分
  常用Insler评分法，根据粘液量、拉丝度、结晶及宫口关闭和开张情况客观地评价宫颈粘液，评分≥8分者表示卵泡即将成熟、评分越高，卵泡越接近成熟。

l****6

谢谢楼主分享，共同学习

叶**飘

学习了，谢谢

蓝*琳

好  谢谢  很实用  可是楼主  我们带教老师说单监测LH不是很准啊

z****i

谢谢！学习了。

水**动

多囊卵巢综合症

s****6

嗯，谢谢楼主

l****g

谢谢，好文章，学习了，努力
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l****i

诱发排卵技术中，如何避免OHSS的发生？
出现OHSS，是否就是医生“hyperstimulation ”了患者？
您在以往的“诱发排卵技术”临床实践中，发生过OHSS吗？

陈*宁

谢谢了。学习了。

云*

诱发排卵技术使用药物前，常规签署知情同意书，尤其是多囊卵巢的病人。在试管周期，OHSS也不少见，不能一律归为医生的责任啊。

l****i

尤其是多囊卵巢的病人，为何要“常规签署知情同意书”呢？

“常规签署知情同意书”是否有推卸责任之嫌？

这可是个iatrogenic disease呀？

莞****5

“如果单纯使用氯米芬未能怀孕的患者，可考虑同时加用少量雌激素，如月经第五天开始服用戊酸雌二醇（补佳乐）1～4mg/d，连服10天，以改善子宫颈黏液的质量，增加内膜厚度，利于**进入以及胚胎着床。”补佳乐可以作为氯米芬促排时的常规应用吗？

z****n

谢谢楼主提供这么好的资料~

无****9

谢谢楼主分享，共同学习