抗血小板药物：药物剂量与药效、药物副作用的关系

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对抗血小板药物的临床应用一直有点迷惑，在院内网上面找到这个，发出来给大家分享下吧，感觉写的还可以啊   


       自从2001年的抗栓治疗报告之后，有关阿司匹林和其他抗血小板药物在治疗和预防动脉血栓方面作用的新成果已经公布，这些新的数据可以概括为：(1)在对心血管危险因素进行评估的前提下，阿司匹林已经被许多指南推荐为一级预防药物；(2)越来越多的研究表明，抗血小板药物的药效反应存在个体差异，并且存在阿司匹林和氯吡格雷“抵抗”的各种现象；(3)对于未能进行早期血运重建的急性冠脉综合证患者，使用当前现有的Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂的获益/风险情况尚不确定；(4)在高危患者长期治疗中联合应用阿司匹林和氯吡格雷，具有扩大药效的作用；(5)选择性和非选择性环氧合酶-2抑制剂对心血管的作用越来越引起关注。
1.0 阿司匹林和其他环氧合酶抑制剂
阿司匹林已完全被认为是抗血小板药物，一项基于高危患者的一百多项随机试验的荟萃分析认为，它可以预防15%的血管性死亡和30%的非致命性血管事件。
1.1阿司匹林的作用机制
阿司匹林最特征性的作用机制是，具有使环氧合酶活性部分(COX-1和COX-2)永久失活的能力，这些同工酶催化前列腺素合成的第一步(如：使花生四烯酸转化为PGH2)，PGH2是PGD2、PGE2、PGF2α、PGI2和TXA2的直接前体。
阿司匹林使COX活性永久失活的分子机制是，通过丝氨酸残基的乙烯化来阻断酶的催化位点与底物结合。由于阿司匹林在人体血循环中的生命周期短(15到20分钟)，并且对血小板COX-1的抑制作用比对单核细胞COX-2的抑制作用强50～100倍，因而适合作用于无核的血小板，导致TXA2途径血小板功能永久缺陷。由于阿司匹林还可以使相对成熟的巨核细胞失活及每天仅有10%的血小板被清除，因此，每天一次的阿司匹林足以维持对血小板TXA2产物的完全抑制。相反，抑制COX-2途径病生理(痛觉过敏和炎症)过程需要较大剂量的阿司匹林(因为COX-2 对阿司匹林的敏感性下降)和较短的给药间隔(因为有核细胞迅速重新合成该酶)， 因而当阿司匹林用来抗炎而不是抗血小板时其剂量相差大约100倍。
1.2 药物代谢动力学
阿司匹林在胃和小肠中快速吸收，吸收后30～40分钟达血浆峰浓度，1小时后对血小板功能有明显的抑制作用。相反，肠溶阿司匹林在给药3～4小时后血浆浓度达峰。如果仅有包被肠溶片剂，又需快速起作用时，药片须嚼服。
阿司匹林的血浆半衰期为15～20分钟。虽然阿司匹林从循环中快速清除，但血小板的抑制作用持续血小板的整个生命周期，因为阿司匹林可使COX-1不可逆失活。人类血小板的平均生命周期大约为10天，因此，每24小时大约有10%的血小板被更新，服用阿司匹林5～6天后约有50%的血小板功能正常。
1.3 有关阿司匹林抗栓作用的问题
许多与阿司匹林临床作用有关的问题仍然存在争议，包括以下几方面：(1)获得最大疗效和最小毒副作用的最佳剂量；(2)认为阿司匹林的部分抗栓作用与抑制血小板TXA2无关；(3)有些患者可能存在阿司匹林抵抗。
阿司匹林最佳剂量
随机临床试验显示：阿司匹林在50～100 mg/日可有效抗栓。
阿司匹林作用机制的生化研究结果及评价阿司匹林抗栓作用的临床研究显示，阿司匹林缺乏剂量反应关系，而副作用的发生与剂量增加有关，这些均支持在治疗各种血栓性疾病中使用有效的较小剂量的阿司匹林。使用最小的有效剂量(长期应用50～100 mg/日)以达到最大疗效和最小毒副作用可能是最合理的策略。
与TXA2无关的阿司匹林的作用
有研究报告显示，阿司匹林对止血系统的影响与阿司匹林使血小板COX-1失活的能力无关。这些作用包括剂量依赖的血小板抑制作用，纤溶活性增强，及对血浆凝血系统的抑制作用。
阿司匹林抵抗
阿司匹林抵抗这个词汇被用来描述许多不同的现象，包括阿司匹林不能达到以下目的：(1)保护个体不发生血栓并发症；(2)导致出血时间延长；(3)减少TXA2产物；(4)在血小板功能的体外实验中产生一个或多个预期的作用。从治疗学的角度来看，确定阿司匹林抵抗是否能被增加剂量所克服是非常重要的。但遗憾的是，没有多少直接针对此问题的研究数据。事实上有些患者虽然长期服用阿司匹林但反复发作血管事件应称为治疗失败而不是阿司匹林抵抗。治疗失败是所有药物治疗中常见的现象(如：降脂药物或抗高血压药物)。考虑到动脉血栓的多重因素以及血小板血栓并非是引起所有血管事件的全部原因，因而一种单一的预防措施仅能预防所有血管事件的一部分(常为四分之一或三分之一)也就不足为怪了。
1.4 阿司匹林的抗栓作用
长期的阿司匹林治疗对合并有心肌梗死、卒中或血管死亡风险的中、高危血管并发症患者确实有益。这些包括慢性稳定型心绞痛患者，陈旧性心肌梗死患者，不稳定型心绞痛患者和TIA或微小卒中患者，以及其他高危患者。长期阿司匹林治疗的作用在这些不同的临床背景下是相当接近的，在所有临床实验中，发生血栓的几率下降20%～25%。
对于不同表现的缺血性心脏病或脑疾病患者，普遍的意见是确定一个较窄的每日推荐剂量范围(例如：75～160 mg)以预防心肌梗死、卒中、血管性死亡。
1.5 阿司匹林的副作用
阿司匹林一般不引起全身的出血异常，除非患者本身存在凝血缺陷，如：血友病、尿毒症或抗凝治疗引起的凝血异常。阿司匹林引起的原发性凝血功能受损与其抗栓作用难以区分。
阿司匹林防止血管闭塞和引起过度出血的平衡的关键取决于患者的血栓风险和出血风险的绝对值。血管闭塞危险低(每年≤1%)的个体，其非常小的绝对获益被大量的健康个体的过度出血并发症所抵消。相反，患心血管、脑血管并发症风险高的患者(每年>3%)，实际的绝对获益明显超出风险。例如在急性心肌梗死患者中严重出血(需要输血)的绝对数是因阿司匹林治疗而避免发生主要血管事件绝对数的1%。通过阿司匹林抑制TXA2途径的血小板功能可防止血栓形成，同时也引起出血增加。评价绝对的效果需要估计个体患者的绝对血栓风险和出血风险比。在血管闭塞风险很低的患者，非常小的绝对获益可被大量健康个体的过度出血并发症所抵消。因为主要血管事件的风险增加，在许多临床情况中阿司匹林抗血小板治疗的绝对获益也增加，阿司匹林的这一预防作用在随机临床试验中得到证实。根据这些试验的结果，阿司匹林的抗栓作用在较宽的剂量范围内(30～1300mg/日)没有剂量反应关系，这与阿司匹林在小剂量时血小板COX抑制已经饱和相符。相反阿司匹林的消化道副作用显示存在剂量反应关系，这与上消化道黏膜有核细胞系的COX活性抑制存在剂量依赖和给药间隔依赖相符。因此，推荐在应用阿司匹林可获良好获益/风险比的患者中每日应用一次。由于上消化道副作用和因此引起的依从性等问题，内科医师应使用小剂量阿司匹林，该剂量在所有临床情况下均显示有效。

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不错的文章,对我有很好的指导性意义!

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