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对IBS明显有效的药物是什么?可能有效的药物是什么?可能无效的药物又是什么?
肠易激综合征( irritable bowel syndrome, IBS )是原因不明,以腹痛或腹部不适及大便习惯改变为特征的慢性功能性肠道疾病。由于 IBS 的临床表现复杂多变,缺乏统一的客观指标,其诊断有较大的不一致性。 1998 年国际专家小组制定罗马 II 诊断标准 , 定义为在近一年内腹痛或腹部不舒至少出现 3 个月(可连续或间断),伴下述了 3 种情况的 2 种,除外可解释症状的器质性疾病,即可诊断 IBS : 1. 症状便后缓解; 2. 排便频率改变(每天多于 3 次或每周少于 3 次); 3. 粪便性状改变(稀烂便或硬便)。 按症状特点 IBS 可分为 3 个临床亚型,即腹泻型,便秘型和非特异型(交替型) 。
IBS 临床常见,在西方国家人群患病率达 10%-25% ,女性多发,男 / 女患病率为 1/2 ,始发年龄 20-30 岁,患病率随年龄增大稍有下降。我国 IBS 患病率较低,小于 10% ,性别和年龄特征也不如西方国家明显,但仍是困扰患者和医师的常见疾病,占消化专科门诊 20% 患者左右,因无特效疗法多反复就诊。我国 IBS 以腹泻型多见( 60%-70% )。
IBS 治疗包括 :
① 基本治疗:如健康教育,饮食调理等; ② 非药物治疗:如心理治疗、催眠疗法、松弛疗法、行为疗法、生物反馈等; ③ 药物治疗:针对症状(腹痛、腹泻、便秘等)进行个体化治疗,因是功能性疾病, 治疗目标为控制症状,没有严格的疗程 。本文仅介绍药物治疗进展,重点是国内已上市或即将上市的药物。
一、腹痛的治疗
解痉药物
按主要作用机制可分为 3 类,即平滑机松弛剂、抗胆碱能药物和钙通道阻滞剂,其中许多药物有多重药理作用。
① 平滑机松弛剂:包括**类药物(** papaverine,双环维林 dicyclomine,美贝维林 mebeverine 等),和外周**肽受体激动剂(曲美布汀 trimebutine 等)前者能直接作用于平滑肌细胞和某些肠道兴奋性神经元,抑制兴奋性神经递质的释放,双环维林和美贝维林还有部分抗毒蕈碱能作用;后者通过**受体途径还可促进小肠运动,并可抑制结肠运动。
② 抗胆碱能药物:如东莨菪碱 (scopolamine),西托溴铵 (cimetropium bromide) 等,本类药亦能间接引起胃肠平滑肌松弛,因有阿托品样副作用,影响临床应用。
③ 钙通道阻滞剂:选择性作用于结肠钙离子通道,使平滑肌松弛,减少结肠运动,故可缓解腹痛,对便秘和腹泻都有调节作用。这类药包括匹维溴铵 (pinaverium bromide) 和奥替溴胺 (octiliumbromide) 等。
④ 其他:如天然药物薄荷油 (peppermint oil),有松弛平滑肌和消除胃肠胀气作用。
抗抑郁和焦虑药
IBS 患者除胃肠道症状外,多有全身症状,据统计 40%-60% 有情感方面障碍 如抑郁、焦虑等症,其症状和中枢神经情感、痛觉异常有关。本类药物对于解痉药物无效的顽固性腹痛常能奏效,亦可和解痉药联用。
① 抗抑郁药:三环类抗抑郁药如阿米替林 (amit**tyline) ,曲米帕明 (trimipramine) ,地昔帕明 (desipramine) ,去甲替林 (nort**tyline) 和氟奋乃静 (fluphenazine) 均具缓解慢性疼痛作用,其止痛作用的剂量较抗抑郁作用低,从半量开始调整,起效时间也较快( 7-14 天),对无明显抑郁症状(心理量表调查积分不增高者)同样可奏效。阿米替林等药物抗胆碱能副作用较大,剂量需细心调整,令其临床应用受一定限制。新型的选择性 5 羟色胺( 5-HT )再摄取抑制剂( SSRI )如氟西汀 (fluoxetine) 和帕罗西汀 (paroxetine) 等因副作用少,服用方便(每天 1 片)而受医生和患者欢迎,但本类药作用未完全确定,价钱较贵。服抗抑郁药有效者最好维持 3 个月以上,否则会有症状反复。
② 抗焦虑药:如安定 (diazepam) 类药,西酞普兰 (citalopram) 等,可单用但多联用解痉药有明显镇痛作用,起效比抗抑郁药快,故在应用抗抑郁药初期可先加用几天本类药。有些抗抑郁药如帕罗西汀也具一定抗焦虑作用。本类药镇痛效果不稳定。
其他
IBS的发病机制之一是肠道感知过敏,研制降低内脏感知的药物是近年的热门课题。
人类痛觉神经通路复杂,涉及许多神经递质和神经肽,如 P 物质、钙调节基因肽、 5-HT 等,因此可调节痛觉的靶受体较多,临床可选择的药物包括**激动剂、生长抑素及其类似物等。这类药物的疗效尚未完全确定,有些新药在临床试验中。 µ 型**受体激动剂如**对周围神经、迷走神经和中枢神经作用无选择性,易有成瘾等副作用 , 而 型**受体激动剂如非多托秦( fedotozine )仅选择作用于周围神经,无中枢作用,并不影响胃肠动力,从机理上是理想的镇痛药,现正在临床验证中。生长抑素( somatostatin )及其类似物如奥曲肽( octieotide )通过对脊髓中 N 一甲基一 D 天冬氨酸( NMDA )型谷氨酸受体对痛觉神经起作用,故可缓解躯体和内脏疼痛。故在疼痛并腹泻患者可奏效,由于价钱昂贵,临床仅能于顽固性病例。
二、腹泻的治疗
1. 洛哌丁胺 (loparamide, 易蒙停 ):是人工合成外周**肽 µ 受体激动剂,通过抑制肠壁环肌和纵肌收缩,增强肠道水份和离子吸收,增强**括约肌静息压力,从而减慢胃肠传输时间。因无中枢作用,故比可待因类**制剂安全,对腹泻,排便紧迫感有确定疗效。
2. 复方苯乙**:是苯乙**( diphenoxylate )和阿托品合剂,前药对肠道作用类似**制剂,提高肠张力,抑制肠蠕动,合用阿托品更增强止泻作用。因含阿托品,故有一定副作用。
3. 阿洛司琼 (alostron):是选择性 5-HT3 受体拮抗剂,可抑制内脏感觉反射,抑制胃肠运动,故能治疗腹泻及缓解便意窘迫感。因其曾引起和药物关系尚未明确的缺血性肠炎等严重不良事件(发生率 0.1%-1%),故 2000 年被美国 FDA 禁用。近年经查证后又重新批准上市,限制使用。本药对腹泻疗效甚好,兼有缓解腹痛作用。其他 5-HT3 受体阻滞剂西兰司琼 (cilansetron) 正在临床试验中。同类新药还有昂丹司琼 (ondanstron) 和格拉司琼 (granisetron) 等,因其抑制内脏敏感性和止吐作用突出,也用于其他相关疾病治疗。
4. 匹维溴胺:前文已述,除松弛平滑肌缓解腹痛外,治疗腹泻亦有较好疗效。
5. 止泻药:胆盐结合剂考来烯胺 (cholestryamine) 口感较差,可作为控制腹泻的三线药物,特别对胆源性腹泻效更好,其他止泻药如此碳酸铋、鞣酸蛋白等亦可用,但副作用较多。
三、便秘的治疗
1. 高纤维膳食可增加大便容积和缩短胃肠传输时间。膳食纤维包括纤维素、木素 (lignin) 等不可吸收纤维以及果胶,燕麦麸等可吸收纤维两类。欧车前(psyllium)作为可吸收纤维制剂对便秘有一定疗效。
2. 缓泻剂: 如乳果糖、聚乙二醇(福松)等渗透性泻药使用适当常能奏效,小剂量规则使用即使时间长对肠道损伤作用亦很少,而大剂量可导致难以改善的排便习惯改变,故不推荐用。**性导泻剂如酚酞、蕃泻叶可引起水、电解质失衡,长期服用对肠有损害作用,故不主张多用。
3. 促动力药:全胃肠的促动力药西沙必利 (cisapride) 和莫沙必利 (mosapride) 对便秘效果不肯定,西沙必利因可引起心律紊乱等严重不良反应已被限制使用。灭吐灵和多潘立酮(吗丁啉)主要增加胃动力,对便秘无效。
4. 替加色罗 (tegaserod) :是高度选择性 5-HT4 受体部分激动剂,可调节胃肠蠕动,加速小肠和结肠传输,降低结肠的敏感性,对便秘有确定疗效,其副作用主要为腹痛、腹泻,症状较轻,没有心血管不良反应,是近年上市的安全有效新药。
四、其他药物
1. 益生菌制剂: IBS 患者结肠发酵致产气增多,估计有肠道细菌异常滋生,益生菌制剂有助于调节肠道菌丛,可能有益。
2. 抗生素:对怀疑有小肠细菌过度生长病例(临床可用呼气试验检测)应给予口服抗生素(新霉素、甲硝唑、强力霉素等),可使腹泻、腹痛症状改善。
3. 多种激素类似和拮抗剂:如前列腺素 E 类似物、**释放激素类似物利普安 (leuprorelin),α-2 肾上腺素激动剂可乐定 (clonidine) 、胆囊收缩剂( CCK )拮抗剂、神经激肽拮抗剂等药物均在研发当中。
合理选用药物,同时需注意副作用!
五、治疗的策略和原则
不同IBS个体情况差异很大,必须在全面评估病情基础上选择个体化的治疗方案。
IBS 是病因和发病机制尚不清楚的功能性肠病,是一类症状群。对轻症患者可采用健康教育,调整饮食和生活方式,辅以缓解症状的药物治疗,多能奏效。对症状间歇加重,情况紧张患者,如一般治疗无效,常需加用抗抑郁和焦虑药或心理、行为治疗。在药物的选用方面,需耐心摸索筛选。科学地评估功能性疾病的药物疗效较困难,因为安慰剂效应效率。有学者收集已发表的、质量符合要求的论文进行荟粹分析,显示明确有效的药物为三环类抗抑郁药、洛哌丁胺(对腹泻型)、阿洛司琼(腹泻型)、替加色罗(便秘型);可能有效的药物为抗胆碱能药物和平滑肌松弛类解痉药(镇痛)、 SSRI 类药、胆盐结合剂(腹泻型)、渗透性和**性泻剂(便秘型)、前列腺素 E 类似物(便秘型)、**释放激素类似物、生长抑素、 α-2 肾上腺素激动剂、中草药等;可能无效的药物包括西沙必利、多潘立酮、抗焦虑药、苯妥英钠、 β 受体阻断剂等。尽管上述分析可能有一定片面性,但某种程度反映了各药物作用的强弱,可供医生为患者个体化制定治疗方案时作参考。 IBS 症状常有反复,被某些学者称为不可治愈的疾病,但合理用药常可获医患双方均满意的效果。 |
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