OTC药物的用药安全性探讨

独**涯

首先了解我国OTC药物的遴选原则。同时应认识到在稳定疗效和良好安全性的基础上，实际应用中还应注意6个方面。
一、处方药与非处方药(OTC)
众所周知，所谓处方药就是必须在医师指导下使用的药物。而在我国，非处方药（Over-the-counter，OTC）是根据“应用安全，疗效确切，质量稳定，使用方便”的原则从上市的近2万种药品中遴选出的部分品种，迄今已公布4451种。其中化学药品964种，中成药3487种。OTC药物能在没有医生处方的情况下直接从药店买到，患者可以根据说明书中介绍的适应证及用法自行使用。根据相对安全性的原则，又将OTC分为甲、乙两类，乙类OTC除医疗单位、社会药店可使用和消瘦外，还可在商场、超市等处消瘦，目的是更好地方便消费者。
二、对OTC药物安全性的认识
OTC药物具有稳定的疗效和良好的安全性，但在实际使用中还需要重点强调以下几点：①所有药物都是有副作用的，OTC药物也不例外，其安全性较好是相对于处方药而言，既然OTC是“药”，那必然也有不良反应；②大多数药物不良反应的发生是滞后的,只有上市后经过大规模人群使用才能陆续发现。如几年前选择性COX-2抑制剂罗非昔布（万络），就是在已经有大量人群使用后才因发现心血管危险性而撤市的；③OTC药物虽不凭处方购买使用，但强调要认真阅读说明书，并严格遵照使用，必要时咨询医师、药师，绝不能任意乱用；④卫生行政机构会对OTC实施动态管理，临床实践证明有问题者，将及时采取措施处理（如：2005年，美国FDA要求所有选择性和非选择性NSAIDs在使用说明书上均特别标明该药具有产生心血管反应可能性的黑框警示）。⑤从安全原则和临床需要出发，我国从1999年7月第一批目录开始，即将部分药品在“三限”条件下（限适应证、限剂量、限疗程）定为“双跨”品种，即同一种药可同时作为处方药和OTC。因此，作为处方药使用时发生的不良反应，不等于作为OTC使用时的不良反应。如NSAIDs发生的心血管事件即如此，国内外所有提示NSAIDs心血管风险的试验均是在抗炎剂量下且长期使用得出的，这不能说明在OTC剂量下也有相同的风险，两者不能混淆；⑥在我国所有OTC药品中，有7类药品限定了疗程，最短的1天，最长的7天，其目的也是为了用药安全。如NSAIDs用于解热时一般不超过3天，用于镇痛不超过5天。这是我国在药品管理工作中的创举，与美国FDA的通告相比，我们对此类药品有更早的认识和更严格的防范。
布洛芬是NSAIDs 药物7 种OTC中的一种，不同剂量的布洛芬发挥不同的作用，其不足之处是其半衰期短。
三、布洛芬及其在OTC中的使用
布洛芬是由Stewart Adams博士发现的，与其它非甾体类抗炎药如双氯芬酸和对乙酰胺基酚相比，布洛芬镇痛和抗炎效果更好。临床上，镇痛（1200mg/d）和抗炎作用（2400 mg/d）所需的布洛芬剂量有明显的不同。在高剂量时，其主要的作用是抑制COX-2并在一定程度上抑制COX-1：表现为使炎症前细胞因子产物、氧自由基、氮氧化物、过（氧化）亚硝酸盐及白细胞粘附因子等表达降低。在较低剂量时，特别是用于OTC时，布洛芬的止痛作用可能主要是由于S（+）异构体抑制了背角和脊髓丘脑中心的COX-2，并抑制了氮氧化合物合成酶。
布洛芬是人们寻找有效消炎镇痛且低不良反应的药物研究的产物。试验和临床证据表明：它既有效又安全，其安全记录是其作为止痛药成为非处方药的主要因素。在英国，1983年布洛芬成为第一个可以通过非处方药方式消瘦的NSAID；第二年，布洛芬在美国也成为非处方药。美国FDA批准的布洛芬OTC适应症是治疗12岁以上儿童和成人的轻中度疼痛和发热，单次给药剂量200-400mg，每天的最大剂量是1200mg。在我国，目前共有21种NSAIDs，其中14种为处方药, 仅有7 种为OTC, 它们依次分别是口服的布洛芬、酮洛芬、萘普生、双水杨酸类以及外用的吲哚美辛、双氯芬酸和吡罗昔康。
布洛芬的不足之处是其半衰期短，一天需服3-4次才能满足缓解症状的要求。即使如此，血药浓度的波动也会使疼痛再现，特别是夜间。而多次给药所带来的峰值血药浓度又容易导致毒副作用的产生。因此，需要一种较普通剂型疗效稳定，并且药效可延长的布洛芬新剂型。芬必得缓释胶囊就是为满足上述要求，采用意大利专项技术加上史克公司的先进制药技术生产的剂型，并于1991年在中国上市。2004年的专业数据显示芬必得以38%的市场占有率在中国止痛药市场处于第一位。
胃肠道反应是布洛芬主要不良反应，同时也是NSAIDs药物共同的弊端。总体来说，它是一个安全、有效的OTC药物。
四、布洛芬在OTC剂量下的安全性
胃肠道不良反应是NSAIDs最早被发现并且最受关注的副作用，主要包括上腹痛、消化不良、恶心、烧灼感甚至胃肠道出血等。并导致FDA要求在药品标签中有胃肠道副作用的警示内容。在1983年的AAC会议上讨论的当时的所有NSAIDs药品中，200mg的布洛芬（OTC剂量）显示出最好的胃肠道安全性。
另一个最近的支持布洛芬总体耐受性良好的研究是由法国的Moore等进行的，他们使用一个创新的、大型的、双盲、随机试验方法比较了对乙酰胺基酚、阿司匹林和布洛芬在OTC剂量下、由患者汇报的不良事件（AE）。研究者将轻中度疼痛的患者随机分为3组：对乙酰胺基酚组最高剂量3000mg/d，阿司匹林组最高剂量3000mg/d，布洛芬组1200mg/d，共使用7天。作为基本数据源，患者在日记中记录AE的发生极其严重性。在纳入实验后24小时和第7-9天由家庭医生（GP）通过电话联系患者。当GP记录到不良事件时，还要增加计划外的随访。研究结果是明显不良事件（SGAE）的发生频率（极严重的、重的、中度的或强度模糊的、或导致停药的或导致随访的）。研究结果：8677名患者纳入试验，其中44人没有被评估，剩下8633名可评估的患者；共1347名患者报告了SGAE（对乙酰胺基酚：14.5%，阿司匹林：18.7%，布洛芬：13.7%）。总的胃肠道不良事件、上腹痛和消化不良发生率，布洛芬组都明显较对乙酰胺基酚组（P<0.02，CI：96.5%）和阿斯匹林组（P<0.001，CI：96.5%）低。试验[根据相关法规进行屏蔽]有6名患者发生了胃肠道出血，其中4人来自对乙酰胺基酚组，2人来自阿斯匹林组（该试验在纳入时排除了已知有胃肠道疾病的患者，因此消化道出血的发生率较实际总体人群要低）。该试验得出结论：OTC剂量的布洛芬较对乙酰胺基酚和阿斯匹林具有更好的胃肠道耐受性。同时也提示患者的汇报能够提供一个关于AE的敏感的信息来源，从而高敏感性地进行OTC药物和其它短期治疗的安全性评价。对于OTC药物来说，研究者并不一定是鉴别和汇报AE的唯一有效的来源。
Doyle等的前瞻性研究评估了布洛芬与安慰剂相比，在最大OTC剂量和OTC服用时间时的胃肠道耐受性，研究对象为能代表OTC镇痛药使用人群的健康受试者。结果显示：安慰剂组和布洛芬组胃肠道不良反应的发生率相似（安慰剂组413人中有67人发生，即16%；布洛芬组833人中有161人发生，即19%）。两组患者因胃肠道事件中止试验的比例无明显差异。据报道，发生率≥ 1%的胃肠道不良反应包括：消化不良、腹痛、恶心、腹泻、肠胃胀气和便秘。17名(1.4%)受试者大便潜血实验阳性：其发生频率在两种治疗方式间是可比的。该研究的结论是：当被用于指导治疗阵发性疼痛时，非处方药布洛芬每日1200 mg，连续服用10日的剂量能被很好地耐受。
NSAIDs通过抑制环氧化酶和扩血管的前列腺素，在敏感的个体中导致可逆性的肾内血流变化。因此，在某些患者使用时，会出现肾血流减少、肾功能减低或血容量下降，临床上可表现为急性肾功能不全、间质性肾炎、肾**坏死等。美国FDA因此将肾损害和胃肠道损害一样，列入药品包装的黑框警示内容。尤其是对于原有肾脏疾病、肝脏疾病、同时利尿治疗和老年患者，他们在服用NSAIDs时出现肾脏毒性的风险更大。但研究也显示，这些肾脏损害在停药后都是可以恢复的。
此外NSAIDs使用者还有较少见的心血管反应（可能包括高血压、充血性心力衰竭、急性心肌梗死及卒中等）、肝损害（主要由药物过敏反应引起）、血液系统异常（血小板减少、白细胞降低、骨髓浆细胞升高等）、过敏反应、神经系统损害（患者多有原发的免疫疾病）等报道。布洛芬同样可能出现这些副作用，但美国FDA认为这些损害大多是可逆的，且并没有证据显示OTC剂量的布洛芬较其它NSAIDs有更高的发生率。
表1：1984年-1996年美国FDA收到的可能与OTC布洛芬有关的所有不良事件统计 过敏反应 461/261/72 全身不适 3686/1786/236 心血管系统 795/293/127 消化系统 2445/915/236 内分泌系统 32/12/8 血液系统 679/141/92 肝脏 165/35/9 营养代谢系统 757/176/71 骨骼肌肉系统 163/49/7 神经系统 1447/577/101 呼吸系统 629/250/81 皮肤及其附件 1339/589/71 异常感觉 479/188/29 泌尿生殖系统 716/176/61
COSTART名词* 总病例报告数/较可能有关的/明确有关的 过敏反应 461/261/72 全身不适3686/1786/236 心血管系统 795/293/127 消化系统2445/915/236 内分泌系统 32/12/8 血液系统679/141/92 肝脏 165/35/9 营养代谢系统 757/176/71 骨骼肌肉系统163/49/7 神经系统1447/577/101 呼吸系统629/250/81 皮肤及其附件1339/589/71 异常感觉479/188/29 泌尿生殖系统716/176/61 *COSTART：不良反应词汇库标准编码
在药物的相互作用方面，相关的实验研究了服用多种抗高血压药（钙通道阻滞剂、血管紧张素转换酶抑制剂、利尿剂等）的肾功能不全的老年患者长期同时服用OTC剂量的布洛芬，结果未发现降压药物疗效下降。与之相反的是，其它许多处方药NSAIDs和某些降压药（如β-阻滞剂、血管紧张素转换酶抑制剂、肼苯哒嗪、利尿剂等）同时服用会导致其降压效果下降。
总之，根据现有的临床资料，在遵照适应症使用的前提下，布洛芬是一个安全、有效的OTC药物。虽然在药品说明书上仍有警示胃肠道和肾脏毒性的内容，但这一警告是对于所有的NSAIDs都存在的。
五、如何正确使用OTC布洛芬
为了更加合理地使用布洛芬，建议注意以下事项：①加强教育，向公众宣传充分的安全用药信息以正确认识抗炎镇痛药；②使用合适的剂型，如史克公司出产的芬必得胶囊，使药物缓慢均匀释放，既持续有效，又避免了一过性血药浓度过高导致的副作用；③原有胃出血史、60岁以上患者、每天饮酒3次以上者、以及正在使皮质激素者慎用；④原则上不同时服用两种NSAIDs，如必须同时服用（如冠心病长期口服阿斯匹林者）则加用质子泵抑制剂等胃肠道保护药；⑤起始治疗应从最小剂量开始，逐渐调整至最佳维持剂量；⑥警惕可能诱发肾损害的危险因素，如65岁以上老年人、高血压、糖尿病以及原有肾病者等；⑦患者如发现黄疸、皮疹、食欲下降、上腹部不适、恶心、黑便等症状时必须及时就医。

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