2型糖尿病血压控制和血脂控制防止大血管病变的循证医学证据

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2型糖尿病血压控制和血脂控制防止大血管病变的循证医学证据
作者： 四川大学 华西医院 内分泌科  田浩明

      高血压是2型糖尿病中极为常见的共患症（共为代谢综合征的一部分）。在1型糖尿病，高血压多继发于糖尿病肾病。目前我国糖尿病中高血压的患病率约在30%～50%之间。当两者并存时，其严重的心血管事件发生率两倍于单病存在时。英国前瞻性糖尿病研究(UKPDS)发现，对于糖尿病合并高血压患者，严格控制血压可以使任何糖尿病相关终点事件的发生率下降24％、微血管病变减少37％、心肌梗死减少44％。


       一．血压控制与大血管病变
       高血压是2型糖尿病中极为常见的共患症（共为代谢综合征的一部分）。在1型糖尿病，高血压多继发于糖尿病肾病。目前我国糖尿病中高血压的患病率约在30%～50%之间。当两者并存时，其严重的心血管事件发生率两倍于单病存在时。英国前瞻性糖尿病研究(UKPDS)发现，对于糖尿病合并高血压患者，严格控制血压可以使任何糖尿病相关终点事件的发生率下降24％、微血管病变减少37％、心肌梗死减少44％。
       糖尿病（DM）患者血压合理控制（**D）研究，随机将470例糖尿病合并高血压患者分为降压组(目标DBP<80～89mmHg)和强化降压组(目标DBP<75 mmHg)，应用尼索地平或依那普利治疗后强化降压的病人所有原因的死亡率显著下降(RR 0.51，95％CI 0.27～0.97)。与非糖尿病高血压患者相比，糖尿病患者降压得益更多。高血压最佳治疗(HOT)研究在降压幅度相似情况下，舒张压≤80 mmHg组与≤90mmHg组相比，全组心肌梗死下降28%，而DM亚组下降约50%，心血管原因死亡在全组无统计学差别，而DM亚组下降约65% (p=0.016)。在老年收缩性高血压研究(SHEP)试验中，DM对照组卒中事件5年累计率(31.5%)多于非DM组(7.5%)，而DM治疗组下降幅度(69%)则大于非DM治疗组(41%)。在欧洲收缩期高血压试验(Sys-EUR)中用钙拮抗剂者全部心血管事件下降幅度在DM组是62%(P=0.002)，而在非DM组则为25%(p =0.02)。
      心脏后果预防评估试验(HOPE)中，3755名糖尿病患者中56%合并高血压，用ACEI类药雷米普利治疗5年后使综合终点(心肌梗死、脑卒中、心源性死亡)的发生下降25%，总死亡率下降24%。 氯沙坦高血压患者生存试验(LIFE)是ARBs类药氯沙坦与阿替洛尔治疗高血压患者的随机对照研究，发现两组药物降压效果相似，而在糖尿病合并高血压患者(共1195人)中，氯沙坦组与阿替洛尔组比较首要终点事件(心血管死亡、脑卒中、心肌梗死)的相对危险下降24.5%(P <0.05)，总死亡率下降39%(P <0.01)。
      欧洲收缩期高血压试验（Syst-Eur）试验比较了尼群地平与安慰剂对合并糖尿病的高血压患者的疗效。合并有糖尿病的高血压患者，经过积极治疗，总死亡率下降55%，急性心血管事件发生率下降63%，急性心血管事件死亡率下降76%，脑卒中事件下降73%。降压和降脂治疗预防心脏病发作试验(ALLHAT)研究中糖尿病合并高血压患者12063人，而且随访达6年之久。结果发现对于糖尿病合并高血压患者，氨氯地平、氯噻酮及赖诺普利治疗各组间的主要终点(致死性冠心病和非致死性心肌梗死)及总死亡率无明显差异，但氨氯地平与赖诺普利比较，脑卒中风险降低17%(P <0.05)，这说明长效二氢吡啶类CCB在防止脑卒中方面还优于ACEI。
       美国学者完成的试验SHEP评价了利尿剂对合并糖尿病的收缩期高血压患者心血管危险因素的控制。试验对583例伴有糖尿病的高血压患者和4149不伴糖尿病的高血压患者，给予双氢克脲噻12.5mg qd，随访5年。观察发现，试验组比起安慰剂组，全部心血管事件下降34%，脑卒中下降22%，心肌梗死下降54%及所有原因的死亡下降26%，而且糖尿病组与非糖尿病组比较，受益更大。
       α受体阻滞剂包括哌唑嗪、特拉唑嗪、多沙唑嗪等。本类药物对血糖、血脂无不利影响，但易引起**性低血压和产生耐药性，故其应用受限制。ALLHAT研究中因多沙唑嗪治疗组较氯噻酮组、赖诺普利组、氨氯地平组新发生的心力衰竭的病例明显增多，而终止了该药的试验。因此2000年WHO/ISH已将α受体阻滞剂降为二线降压药物。
      基于大量的循证医学研究结果，目前全球基本共识认为，糖尿病患者血压控制目标为<130/80mmHg，对24h尿蛋白>1g的患者血压应控制到<125/75mmHg。糖尿病高血压药物治疗首选的有ACEI、ARB、CCB，需要时可加用小剂量利尿剂、β-阻滞剂；药物剂型上提倡一天一次的长效制剂。药物治疗应从小剂量开始以减少不良反应，如果患者对单一药物有较好反应，但血压未能达到目标，应当在患者能够很好耐受的情况下增加该药物的剂量，如仍未能达到目标则提倡合理的联合用药，加用药物从小剂量开始。

      二． 血脂控制与大血管病变
      糖尿病患者一半以上伴有脂代谢紊乱，出现脂质异常血症。而脂质异常又是糖尿病大血管病变的主要元凶之一。因此，在对糖尿病患者的治疗中，除积极控制血糖外，应重视脂质异常血症的治疗。
     （一）糖尿病血脂异常对大血管病变有何影响？
      2型糖尿病典型的血脂异常改变是富含甘油三酯（TG）的脂蛋白水平升高，高密度脂蛋白-胆固醇（HDL-C）的水平降低，低密度脂蛋白-胆固醇（LDL-C）正常或轻度升高，低密度脂蛋白（LDL）的密度增大，颗粒变小（小而致密的低密度脂蛋白,sLDL）。约79%的2型糖尿病病人sLDL有升高。糖尿病患者发生心血管疾病的风险与非糖尿病高2.6~5.2倍。无心肌梗死历史的糖尿病人发生心梗的几率与有一次心肌梗死历史的非糖尿病人再次发生心梗的几率一样高，糖尿病病人首次发生心梗的死亡率高于非糖尿病病人。因此预防糖尿病患者大血管病变发生的措施之一就是调脂治疗。
      最近的一项 [25]对12个包括安慰剂和他汀类及贝特类调脂药的随机对照双盲试验研究进行了系统评价，评估了他汀类药物和贝特类药物对糖尿病病人的有效性。每个研究至少有500例糖尿病和非糖尿病病人，至少随访3年，心血管事件作为终点事件。该项系统评价的一级预防和二级预防纳入几乎所有国际多中心大型临床试验。有6项是有关一级预防的研究，包括AFCAPS/TexCAPS研究，ALLHAT-LLT研究，PROSPER研究，ASCOT-LLA研究，HPS研究，HHS研究。终点包括冠脉疾病死亡、非致死性心肌梗死、心肌血管重建。有8项是有关二级预防的研究，包括CARE研究，4S研究，Post-CABG 研究，LIPS研究，PROSPER研究，HPS研究， LIPID研究和VA-HIT研究。终点包括冠脉疾病死亡、非致死性心肌梗死、心肌血管重塑、中风以及血脂（TC、LDL-C、HDL-C和TG）改变。结果显示：血脂降低的效果在糖尿病和非糖尿患者相同。在一级预防中，他汀类和吉非罗齐使糖尿病患者重要的心血管事件的风险降低21%（11%~ 30%，P〈0.0001）。在二级预防中，他汀类和吉非罗齐使糖尿病人的重要的冠脉事件的风险降低21%（10% ~30% P=0.0005）。虽然一级预防和而级预防的降低的相对风险值是相近的，但它们的绝对风险在二级预防中是明显高的。在一级预防中，糖尿病患者的重要冠脉事件风险是-0.02（-0.04~ -0.0； P=0.1）。在二级预防中，糖尿病患者重要的冠脉事件风险是-0.07（-0.11~ -0.03； P=0.0003）。在二级预防中，他汀类和吉非罗齐使糖尿病人冠脉疾病死亡或非致死性心梗的风险降低22%（9%~34% ，P= 0.001）；使糖尿病患者心肌血管重塑风险降低30%（17% ~ 41% P≤0.0001）；糖尿病患者中风风险降低36%（17% to 51% P=0.0008）。在二级预防中绝对风险相差3倍之高。当用基线的风险校正后，不论是一级预防还是二级预防，糖尿病患者获益更多。
      美国糖尿病协会（ADA）在有关血脂控制相关部分中指出：LDL-C控制的基本目标是<100 mg/dl (2.6 mmol/L)；对于40岁以上的糖尿病患者，不管其基线LDL-C水平如何，使用他汀类药物使LDL-C降低30–40%； 对于40岁以下的糖尿病患者，已经通过纠正不良生活习惯但血脂水平未达标，同时伴有其他心血管危险因素，可使用调脂药物。而对于已经有冠心病的糖尿病患者，使用他汀类药物使LDL-C降低30–40%，或使用大剂量他汀类药物使LDL-C降到1.8 mmol/L以下。T***平应控制在<150 mg/dl (1.7 mmol/L)，男性HDL－C应 >40 mg/dl (1.15 mmol/L)，女性HDL－C应 >50 mg/dl (1.30 mmol/L)。
      目前临床得到能通过降低LDL-C及TC达到减少心血管事件和减少CHD死亡证据最多最可靠的仍然是他汀类药物。而贝特类药物通过降低TG，升***DL-C达到防止糖尿病大血管病变也有一定循证医学证据。因此，目前他汀类药物是通过调脂治疗防止糖尿病大血管病变的首选药物。但临床工作中，还应根据病人的具体血脂异常类型选择治疗药物。当TG大于5.65mmol/L，首选贝特类药物降低TG以防止急性胰腺炎的发生。当TG小于5.65mmol/L，而LDL-C大于2.6 mmol/L，首选他汀类药物。若LDL-C已经达标，但是TG仍然大于2.3 mmol/L，可以在他汀类药物使用的基础上联合小剂量贝特类药物或烟酸类药物。而FIELD试验证明他汀类药物联合贝特类药物是安全的。美国FDA1995年至2005年的他汀类药物和烟酸联合应用的相关不良反应的统计资料也证明他汀类药物和烟酸联合使用是有效和安全的。

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糖尿病心血管疾病的发生机制
  作者：母义明 [根据相关法规进行屏蔽]总医院

      糖尿病心血管病变是糖尿病致死的最主要原因。糖尿病患者发生心血管疾病的机制主要包括以下几个方面：①高胰岛素血症和胰岛素抵抗。高胰岛素血症促进动脉壁脂质的合成与摄取，阻止胆固醇的清除以及促进动脉壁平滑肌细胞的增殖，诱发和加剧动脉粥样硬化。同时调节机体水盐代谢，影响血压……
      糖尿病心血管病变是糖尿病致死的最主要原因。糖尿病患者发生心血管疾病的机制主要包括以下几个方面：①高胰岛素血症和胰岛素抵抗。高胰岛素血症促进动脉壁脂质的合成与摄取，阻止胆固醇的清除以及促进动脉壁平滑肌细胞的增殖，诱发和加剧动脉粥样硬化。同时调节机体水盐代谢，影响血压。②血脂异常。糖尿病患者多合并高甘油三酯血症，小而密的低密度脂蛋白水平增高，高密度脂蛋白胆固醇水平降低，脂肪、脂蛋白代谢异常促发及加重动脉粥样硬化斑块的形成。③内皮细胞和凝血机制异常。糖尿病患者的血管内皮细胞功能紊乱，凝血因子与抗凝产物之间失衡，血小板功能异常，易发生高凝状态，从而促进血栓形成。内皮细胞合成的调节血管舒张的物质（如NO）减少、血管舒张功能降低。另外，其他方面（如遗传因素、性激素代谢异常等）也参与了糖尿病血管病变的发生。
      DCCT和UKPDS结果显示，1型和2型糖尿病患者通过强化控制血糖能减少心血管并发症。胰岛素增敏剂及双胍类药物的使用可以减轻机体胰岛素抵抗的程度，增加胰岛素敏感性，减轻高胰岛素血症。将糖尿病患者的血糖降至正常后，可以明显降低血甘油三酯水平，改善血脂代谢异常。研究显示，胰岛素治疗可以降低患者血清中促凝因子的浓度，抑制TNF?和自由基的产生，增加NO的生成，改善内皮细胞依赖性和非内皮细胞依赖性血管舒张功能。因此，强化降糖治疗使血糖控制在理想水平，改善代谢异常状态，更有利于减少糖尿病血管病变的发生，但强化治疗时低血糖的发生率会有所增加，而低血糖易加重心脑功能不足，有诱发心、脑血管意外的风险，对高龄患者影响较大。因此，在积极控制血糖的同时，尽可能减少低血糖的发生，有利于减少糖尿病血管病变的发生。

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