图2 乳腺癌肺转移机制图

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美科学家揭示乳腺癌肺转移机制
TGFβ促进乳腺癌细胞转移至肺

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    肿瘤转移到哪个器官或组织,是一个非随机化过程。美国纽约纪念Sloan-Kettering癌症中心Padua等日前报告,在乳腺癌细胞转移至肺的过程中,乳腺癌微环境中的转化生长因子β(TGFβ)起了关键性作用。该过程的核心步骤是,TGFβ通过Smad信号通路诱导血管生成素样蛋白4(ANGPTL4)的产生,后者可破坏血管内皮细胞间连接,增加肺毛细血管通透性,从而使得肿瘤细胞溢出血管,进入肺组织,种植微转移灶。相关结果发表在2008年4月4日的Cell[2008, 133(1): 66]上。

   

    转移的“非随机分布”

     转移是癌症患者的最常见死因,但目前对转移的分子机制还知之甚少。某一特定类型的肿瘤容易转移至特定的器官,如乳腺癌容易转移至肺、骨、脑和肝。已经知道,转移的这种“非随机分布(nonrandom distribution)”特性不受血管解剖学、血流速率以及释放入器官或组织的肿瘤细胞数的影响。

     肿瘤细胞要成功转移到一个新的器官或组织,需要经历数个步骤:首先,他们要脱离原发肿瘤,侵入局部组织;第二,他们要进入血流或淋巴系统,并在那里存活下来;最后,他们要溢出血管,进入远离原发肿瘤的器官或组织,适应新环境并形成一个新的转移瘤。

   

    TGFβ介导肺转移

     就像肿瘤形成需要多个步骤一样,肿瘤进展和转移也是多个基因产物互相作用的结果。

     大多数探究肿瘤转移分子机制的研究都着眼于肿瘤细胞的内在特性,而实际上,肿瘤微环境也在转移过程中发挥了重要作用。基质细胞(包括成纤维细胞、内皮细胞和炎症细胞)比较肯定的一个作用是,增强肿瘤细胞脱离原发肿瘤以及侵入局部组织的能力。然而,原发肿瘤的微环境如何促进肿瘤细胞溢出血管以及进入远离原发肿瘤的器官或组织,此前还不甚清楚。

     基质细胞可分泌大量TGFβ。TGFβ是一种多功能生长因子,在肿瘤发生过程中具有双重作用。在肿瘤发生的早期阶段,TGFβ司“肿瘤抑制剂”一职,抑制肿瘤细胞增殖并诱导其凋亡。而在肿瘤发生的晚期阶段,许多肿瘤细胞不再对TGFβ的生长抑制作用产生应答,相反,在TGFβ的**下,肿瘤细胞活动度和侵袭力更强,抗凋亡作用也更强。此外,TGFβ可在缺氧和炎症的情况下被诱导产生,对肿瘤细胞具有保护作用,还可驱动肿瘤细胞的上皮-间充质细胞转化(EMT),增强其转移能力。

     Padua等发现,在雌激素受体(ER)阴性乳腺癌患者中,TGFβ应答信号(TBRS)与肺转移相关,但与骨转移无关,且TBRS与ER阳性乳腺癌细胞的转移亦无关。对TBRS基因表达谱与Minn等2005年公布的肺转移信号(LMS)基因表达谱的比较显示,TBRS和LMS双阳性ER阴性乳腺癌肺转移危险高。

     为验证TGFβ是否为ER阴性乳腺癌细胞发生肺转移所必需,Padua等对ER阴性乳腺癌细胞株LM2进行了研究,发现阻断TGFβ信号减少了肺转移,但不影响肿瘤生长和肿瘤细胞进入血管。这就提示,TGFβ在ER阴性乳腺癌细胞完成转移的晚期步骤(即在血流中存活、溢出血管以及在肺组织中定植)中起了关键性作用。

   

    ANGPTL4是介质

     通过对转移期间TGFβ信号下游关键性元素的分析,Padua等发现了ANGPTL4在乳腺癌细胞溢出血管步骤中的重要作用。

     通过对TBRS与LMS基因表达谱有重叠的两个基因的分析,Padua等发现,对于TGFβ介导的肺定植,ANGPTL4是一个可能的介质。在许多培养的肿瘤细胞株以及乳腺癌患者的恶性胸腔积液样本中,TGFβ信号都可诱导ANGPTL4表达。值得注意的是,应用短发夹RNA阻断ANGPTL4表达,抑制了小鼠乳腺中LM2乳腺癌细胞异种移植物的肺转移。这种效应可归因于减少了肿瘤细胞溢出血管以及在肺组织中定植。乳腺癌细胞分泌的ANGPTL4可破坏血管内皮细胞间连接,增加肺毛细血管通透性。

     有趣的是,TGFβ对乳腺癌细胞转移至骨的能力没有什么影响,这大概是因为骨髓脉管系统缺乏血管内皮细胞间连接的缘故。



图1 TGFβ影响肿瘤生长和转移

     TGFβ是由肿瘤微环境中的基质细胞在缺氧或炎症状态下分泌产生的,也可由肿瘤相关成纤维细胞(CAF)分泌产生。对于晚期肿瘤细胞,TGFβ不再具有生长抑制作用,相反可促进肿瘤生长,促进肿瘤细胞存活、活动、侵袭和上皮-间充质细胞转化(EMT)。除此之外,TGFβ通过激活Smad信号通路诱导ANGPTL4产生,而ANGPTL4可增加肺毛细血管通透性,使肿瘤细胞从血管中溢出,进入肺组织,并种植微转移灶。



图2 乳腺癌肺转移机制图

     TGFβ通过Smad信号通路诱导ANGPTL4产生。当ER阴性乳腺癌细胞进入循环,到达肺毛细血管时,其所分泌的ANGPTL4破坏内皮细胞间连接,从而使乳腺癌细胞更有效地进入肺实质。

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