营养素与消化道肿瘤关系的研究进展

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吴库生, 　李克, 　于萍
汕头大学医学院公共卫生学教研室, Current re search advance s in relationship between nutrition and alimentary tract cancer
【摘要】　消化道肿瘤的发生与环境因素尤其是饮食因素密切相关,食物及其营养素从多方面影响着消化道肿瘤的发生与发展。能量的过多消耗及不合理的供能方式与比例,保护因子如维生素及微量元素等微量营养素、膳食纤维、n23 族多不饱和脂肪酸及多种植物化学物等的摄入不足均影响着消化道肿瘤的发生。对营养素与消化道肿瘤关系的研究,有助于指导合理膳食,从而减少消化道肿瘤的发生率与死亡率。根据目前有关此方面的国内外最新研究进展,就能量与碳水化合物、蛋白质、脂肪、膳食纤维、维生素与微量元素等营养素与消化道肿瘤发生发展的关系进行了综述。


　　消化道肿瘤是当今世界发病率及死亡率最高的肿瘤。消化道黏膜比身体任何其他组织暴露于有害**的机会都要多,因此消化道对饮食数量或质量上的改变比其他器官更为敏感。流行病学资料也显示,消化道肿瘤的发生最易受到饮食因素的影响[1 ] 。所以,我们对近年来有关营养素与消化道肿瘤关系的最新研究进展综述如下。
1 　能量和碳水化合物与消化道肿瘤
食物中的碳水化合物、脂肪和蛋白质是人体热能主要来源,因此又称为产热营养素。过多的能量摄入会导致超重与肥胖。在过去30 年中,世界肥胖人数增加惊人,仅美国就增加了1 倍。肥胖与许多疾病相关,如糖尿病、高血压及癌症等。从理论而言,由于肿瘤细胞的获能方式及其本身功能的不完善都导致肿瘤具有一定的脆弱性,减少热量摄入会抑制肿瘤的生长与繁殖,但摄入过少则损害机体功能。Djuric 等[2 ] 提出,脂肪和能量的摄入量会影响DNA 的氧化水平,这也许是一种饮食因素影响癌症危险性的重要机制。在另一实验中,自由饮食组(ad 组) 大鼠突变型p53 基因的表达检出阳性率明显高于同龄能量限制组(CR 组) [3 ] 。这可能是由于ad 组动物自由基产生水平明显高于CR组的缘故。鉴于突变型p53 在细胞中的含量升高,可导致正常型p53 功能的减弱或失活,进而可引起细胞恶变,这或许是自由饮食动物有较高肿瘤发病率的原因之一。碳水化合物是作为能量来源被人体摄入的,包括淀粉、糖和非淀粉多糖。有报道称在高加索人中,高精制碳水化合物与红肉的消耗量增加,将使结肠癌的危险性增加[4 ] 。但另一项报道则称经过18 年的随访,在调整了年龄因素后,发现碳水化合物与结直肠腺瘤间并无相关性[5 ] 。
2 　蛋白质和氨基酸与消化道肿瘤
蛋白质是构成人体组织、调节各种生理功能不可缺少的物质,并同时供给热能。谷氨酰胺被认为是正常消化道功能与生长的必需氨基酸,这种氨基酸构成了肠上皮细胞的主要基质。短肠综合征患者或大段肠切除术的患者经补充谷氨酰胺后显示营养吸收功能增加从而指示肠功能增强[6 ] 。许多肿瘤细胞系的生长完全依赖于蛋氨酸(人体必须氨基酸) ,相对地人体正常细胞对蛋氨酸的依赖性则相对较少。临床上使用的平衡氨基酸在改善消化道肿瘤患者营养状况的同时,亦可能促进肿瘤细胞的生长。而去蛋氨酸的不平衡氨基酸,则会抑制肿瘤生长。去蛋氨酸不平衡氨基酸主要通过阻止甲基化、抑制多肽合成及造成蛋白质合成原料缺乏和抑制多肽链翻译的启动等起到抑制肿瘤增殖的作用。
3 　膳食纤维与消化道肿瘤
膳食纤维可定义为不被内源性酶消化的植物成分。目前人们认为膳食纤维在结肠被发酵,主要生成短链脂肪酸,其中只有丁酸盐在结肠被利用。膳食纤维被报道是好几种肿瘤的保护因子,但仍存在着争议[7 ] 。一项病例对照研究显示,每天增加5 %的植物纤维,可使由摄入红肉脂肪增加的结直肠腺瘤的危险性下降41 %[8 ] 。膳食纤维可以结合胆汁酸和稀释其他致癌物质的浓度,缓冲这些致癌物质对肠道黏膜的作用;同时膳食纤维还可促进肠蠕动,增加排便,促使有害物质排出,减少有害物质对肠道的作用时间以减少损害。但目前越来越多的研究认为,膳食纤维还可能通过其他途径发挥预防肿瘤的作用:1) 膳食纤维的酵解产物2短链脂肪酸(丁酸盐) 可以通过抑制细胞内bcl22 和促进Bax 基因的表达,正相调节细胞凋亡,发挥预防肿瘤发生的作用。2) 膳食纤维及其酵解产物2短链脂肪酸可以影响多种原癌基因的表达。如:抑制c2myc 基因,结肠肿瘤细胞可以伴有c2myc mRNA 及其蛋白的高表达[ 9 ] 。燕敏等[ 10 ] 研究发现,丁酸既能抑制结肠癌细胞株SW116 的生长增殖,又能诱导其细胞凋亡。3) 抑制H2ras 基因。H2ras 基因蛋白产物为Ha2p21 ,可使G1 期细胞向S 期转化,促进细胞分裂。丁酸可能通过抑制H2ras 基因在肿瘤细胞内的表达而发挥其抑制肿瘤的作用[11 ] 。
4 　脂肪酸与消化道肿瘤
营养学上最具价值的脂肪酸有两类:n23 族与n26 族多不饱和脂肪酸(PUFAs) ,它们均为必需脂肪酸,在体内的代谢酶系统相同,且是构成生物膜的重要成分,膜磷脂中n23/ n26 PUFAs 的比例是否恰当直接影响着生物膜的正常活性和生理功能[12] 。但众多研究表明,在肿瘤的发生和发展中两者的作用却不同。摄入富含n26 PUFAs 如亚油酸(LA)的饮食可增加多种肿瘤的发生率并促进动物模型体内的移植瘤如T47D 细胞的生长[13] 。在新加坡华人中进行的一项研究报道称,在高摄入n26 PUFAs 人群中,环加氧酶2 (COX22) 基因多态性(765G→C) 与结肠癌危险性有显著的统计学相关性(or = 2138 ; 95 % CI :1123～4159) [14] 。n23 PUFAs 主要来源于深海冷水鱼类和海藻,包括α2亚麻酸(DPA) 、二十碳五烯酸(EPA) 和二十二碳六烯酸(DHA) 。最近研究表明,n23 PUFAs 能够阻止结肠癌的发展,证据显示它能在不同的癌症发展阶段,通过不同机制起作用,包括调节前列腺素合成、Ras 蛋白及蛋白酶C 的表达及活性从而抑制肿瘤细胞的增殖,促进细胞分化及抑制血管发生等,同时对免疫系统的调节和抗感染治疗效果也可能在降低结肠癌发生上起一定作用[15] 。另外,n23 PUFAs 可能与增加肿瘤细胞的抑癌基因表达有关,DHA 能影响核转录因子的表达,抑制抗凋亡基因bcl22家族的表达,提高促凋亡的Caspase25、Caspase28、Caspase29、Caspase210、Caspase213 基因的表达[16] 。n23 PUFAs 还能增强抗肿瘤药物52FU 的作用效果,并显示出强烈的抑制EB 病毒早期抗原(EBV2EA) 活性的作用。
5 　维生素类与消化道肿瘤
5. 1 　维生素A 及类胡萝卜素
细胞的氧化损伤可导致癌发生,因此具抗氧化作用的维生素被提倡用来预防这种细胞损伤。β2胡萝卜素作为抗氧化剂可以通过清除ROS ,从而预防DNA氧化损伤、脂质过氧化和蛋白质氧化所造成的生物学后果。人体的DNA 氧化损伤可源于不良的饮食习惯与生活方式,DNA 链断裂及嘌呤氧化在素食者中明显减少,且与维生素C 和β2胡萝卜素水平呈负相关,这说明合理的植物性饮食可扮演有效的癌症预防作用[17 ] 。进食富含类胡萝卜素成分的水果和蔬菜,可以预防结肠癌的发生,但这些证据并不一致。在加拿大蒙特利尔进行的病例对照研究显示,在调整了重要变量如总的能量消耗等因素后,β2胡萝卜素与结肠癌危险性之间没有相关性,而在非吸烟妇女人群中,摄入β2胡萝卜素可使患结肠癌的危险性显著下降[18 ] 。而一项A TBC(α2维生素E ,β2胡萝卜素) 试验表明,接受β2胡萝卜素补充的男性吸烟者中发生肺癌的危险性增加[19 ] 。另外一项A TBC 试验发现,β2胡萝卜素补充与胃癌的发生率没有影响[20 ] 。上述矛盾结果也许可以用最新的一些研究来解释,这些研究表明自由基对β2胡萝卜素的攻击可导致有毒分解产物的形成,这些起强氧化剂作用的产物可损伤细胞器如线粒体等,因此这些β2胡萝卜素有毒分解产物可能是导致A TBC试验中导致癌发生的原因[21 ] 。
5. 2 　维生素D 及钙
在结直肠癌的化学预防中,环加氧酶选择性阻断剂如维生素D、叶酸和钙等显示有一定作用。在俄罗斯一项研究非甾体药物降低结直肠癌复发的随机对照实验研究中,被作为营养补充剂的钙碳酸盐是除阿斯匹林等药物外惟一被证实可以有效减低结直肠癌复发率的物质[22 ] 。但最近美国妇女中进行的一项研究却表明,增加摄入钙与维生素D (包括饮食和补充剂) 与结直肠癌间没有相关性[23 ] 。补充钙会预防结直肠腺瘤的复发,提出的可能机制是其通过与胆汁酸在肠腔的结合作用而阻止了胆汁酸的致癌作用。Baron 等[ 24 ] 实施了一个临床随机对照试验,930 名近期有结肠腺瘤发病史的受试者分别接受1 200 mg 的钙碳酸盐或安慰剂,在试验开始后第1年与第4 年进行结直肠镜检查。结果显示,接受了钙补充剂的患者中有31 %的受试者会有一个或多个腺瘤的复发,明显少于对照组的38 %。
5. 3 　维生素E
维生素E 是一种脂溶性的抗氧化剂,它作为自由基的清除剂从而保护细胞膜的重要结构成分多不饱和脂肪酸不被氧化。Wu 等[ 25 ] 研究了维生素E 在结肠癌发生中的作用,在88 000 名女性与48 000 名男性受试者中,发现仅仅在男性人群中补充维生素E 与结肠癌发生呈负相关。而最近一项研究表明,服用维生素E 与结肠癌的发生率呈负相关[26 ] 。一项长达6 年的A TBC 癌症预防队列研究发现,每日服用α2维生素E与胃癌发生率之间没有关联[20 ] 。另一方面,在中国进行的营养干预试验发现,在联合服用β2胡萝卜素、维生素E 和硒后,胃癌的发生率降低了16 % ,但这些人群可能预先有潜在的维生素与微量元素缺乏。Taylor等[27 ] 发现,血清中α2维生素E 水平的下降与食管癌和胃癌的危险性增加相关。Wu 等[25 ] 发现,VES(维生素E 琥珀酸盐) 可通过诱导Fas 基因表达和抑制PCNA的表达而阻止人胃癌SGC27901 细胞的生长。Boll schweiler 等[28 ] 在一项含149 个患者的回顾性研究中发现,低摄入维生素E 和维生素C 与食管腺癌和鳞状细胞癌的发生率增加相关。
5. 4 　维生素C
维生素C 是一种水溶性抗氧化剂并有着众多生物学功能,它参与胶原合成、脂肪酸转运、去甲肾上腺素合成和前列腺素代谢等。蔬菜、水果中因富含维生素C 等抗氧化剂而防止细胞氧化损伤,因此降低癌症与心血管疾病的危险。在中国上海进行的为期12 年队列研究表明,饮食中维生素C、胡萝卜素与番茄素为胃癌的化学预防因子。德国的一项研究也显示,在男性中低摄入维生素C 和维生素E 与食管的鳞状细胞癌和食管腺癌都密切相关[28 ] 。
5. 5 　维生素M
维生素M(叶酸) 为B 族维生素,主要存在于蔬菜和水果。缺乏叶酸能引起巨幼细胞性贫血,孕妇叶酸缺乏还可引起胎儿先天性缺陷和心血管系统疾病。叶酸缺乏可能与肿瘤的发生有关,其机制可能是因为叶酸缺乏影响DNA 的合成、修复和正常甲基化[29 ] 。S2腺苷甲硫氨酸(SAM) 是细胞内各种甲基化反应的通用供体,SAM最主要的合成途径是通过同型半胱氨酸接受52甲基四氢叶酸的甲基基团生成甲硫氨酸,甲硫氨酸在腺苷转移酶的作用下转变成SAM。因此,在进食低脂性、含甲硫氨酸和叶酸少的食物,缺少新鲜蔬菜水果,都可造成甲基来源不足而影响核酸的甲基化[30 ] 。DNA 甲基化修饰对保持基因组的稳定和调节基因表达方面起着非常重要的作用。肿瘤细胞经常出现基因组低甲基化的异常改变。例如在结肠、胃等部位肿瘤的演变过程中,常常出现全基因组低甲基化,而且这种低甲基化现象常常发生在癌变早期,出现在DNA 突变或缺失等事件之前,低甲基化改变是原癌基因和生长因子等异常表达的重要机制[29 ] 。众多流行病学、临床及动物实验数据指出:饮食中叶酸的摄入量和血叶酸水平与结直肠癌呈负相关[30 ] 。
5. 6 　维生素B12
维生素B12 主要来源于肉类。对维生素B12 与肿瘤的关联研究大多与叶酸同时进行,因维生素B12同叶酸一样,在SAM 合成过程中必须有维生素B12作为辅酶的存在,维生素B12 缺乏可引起甲基化水平降低而致DNA 损伤。在同型半胱氨酸甲基化为甲硫氨酸的过程中,维生素B12 与叶酸同样重要,如若维生素B12 缺乏,四氢叶酸将不能转化为亚甲基四氢叶酸,而在dUMP 合成dTMP 过程中,需要亚甲基四氢叶酸提供甲基原料。维生素B12 缺乏将导致尿嘧啶在DNA 中含量过高而被修复系统识别和切除,这个过程可能造成DNA 断裂导致染色体不稳定而引起细胞恶化[31 ] 。在中国北方林县的研究认为,长期慢性的叶酸与维生素B12 缺乏与食管鳞状细胞癌和胃贲门腺癌的高发有关[ 32 ] 。
6 　微量元素与消化道肿瘤
镁(Mg2 ) :主要来自于绿色蔬菜、谷类、肉类以及饮用水。在细胞内生理浓度下的Mg2 是保持基因组稳定性的重要因素,是参与DNA 合成和分解过程中酶系统必要辅助因子,也作为核苷切除修复、碱基切除修复及错配修复过程中的辅助因子。在所有不同的聚合酶中存在十分相似的现象,即Mg2 决定核苷的位置,促进磷酸的转移[33 ] 。基于广泛的生态学数据和贝叶斯模型分析, Tukiendorf 等[34 ] 报道饮水高镁可减少肝癌的发生。对瑞典妇女跟踪了1418 年的一项队列研究显示,镁摄入量与结直肠癌危险性呈负相关(趋势检验, P = 01006) ,这种相关性在结肠癌和直肠癌中都存在[ 35 ] 。
硒(Se2 ) :流行病学调查表明,机体硒的摄入量与许多肿瘤如食管癌、胃癌和肝癌的死亡率呈负相关。实验证实,硒能够减少肿瘤细胞的DNA、RNA 及蛋白质的合成、抑制其增殖及能量代谢[36 ] 。硒是谷胱甘肽过氧化物酶( GSH2PX) 的重要组成成份,在体内特异性地催化还原型谷胱甘肽与过氧化物的还原反应,从而保护生物膜免受损害,防止DNA 的突变,维持细胞的正常功能[37 ] 。
锌(Zn2 ) :是目前确认的15 种微量元素中生理功能最多的一种元素。锌通过与磷脂及膜蛋白巯基相互作用来稳定生物膜。铜锌超氧化物歧化酶(CuZn2SOD) 是消除超氧基的关键酶;缺锌时,SOD 酶的活性降低,因而导致超氧基对生物膜的过氧化损伤[38 ] 。缺锌还可能导致消化道黏膜上皮细胞的过度增生和角化及对乙型和丙型肝炎病毒的易感性。Fong 等[39 ] 通过动物实验证实,锌缺乏与鼠体内COX22 过表达及舌和食管的肿瘤发生相关。锌是构成锌指蛋白和转录因子的配基,并在不同水平调控基因表达,锌缺乏将导致基因转录水平下降。Zn2 是DNA 聚合酶的一个重要组成成分,在DNA 聚合酶的结构和功能上均有着重要的作用。当该酶除去锌后,酶的活性也随之消失,再加锌后,酶活性又可以恢复[40 ] 。
钠(Na ) :与胃癌有很大的关联。在国际与日本国内的一项生态学研究表明,高盐饮食与胃癌呈相关性[41 ] 。日本学者认为,幽门螺杆菌( HP) 与高盐饮食是重要的胃癌增强因子。高盐被认为可导致瞬时的黏膜组织损伤,胃黏液保护屏障黏度被改变,有利于幽门螺杆菌的增长繁殖,导致胃癌过程。
7 　结语
食物及其营养素成分在消化道肿瘤发生发展过程中起着重要作用。过多的能量消耗,保护因子包括微量营养素、膳食纤维、n23 族PUFAs 及多种植物化学物等的摄入不足均影响着消化道肿瘤的发生[1 ] 。对膳食模式及营养素成分与肿瘤相关性的研究,有利于指导合理饮食,从而减少肿瘤的发生与死亡率。虽然影响消化道肿瘤发生的关键因素可能是总的膳食模式而不是个别的营养素成分,但对营养素与消化道肿瘤关系的研究大多是针对食物中的单个或几种成分进行的,今后对膳食营养素平衡与消化道肿瘤的关系需要进行综合性研究,营养素影响肿瘤发生的机制也有待于进一步研究。