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心力衰竭治疗:新认识 新希望
南昌大学第二附属医院 作者：程晓曙 李萍
随着心血管疾病各种诊疗手段的长足进步和突破性发展，人口平均寿命普遍增加。但随之也带来了各种中老年心血管疾病发生率的增长以及心力衰竭患病率的增加，针对心力衰竭的治疗犹如心内科医师攻坚的战场，人们在对顽疾的不断对峙和交锋中增长认识，寻找新的希望。
首先，对心脏功能的认识更加理性。从1928年至近年的相当长的时期中，对心功能的认识及其划分一直都沿用着传统的心力衰竭纽约心脏学会(NYHA)分级，它有较大的主观性,可在较短的时间内因病情的变化而使分级发生改变，2001年12月，在美国心脏病学会/美国心脏学会(ACC/AHA)制定的成人慢性心力衰竭(CHF)的治疗指南中,首次提出了一种新的心力衰竭分期法,它按疾病的发生发展过程,将心力衰竭分为A、B、C和D共4个阶段。
A期：当患者仅存在心力衰竭高度危险因素而心脏的结构尚属正常时；
B期：出现了心脏结构的异常但尚无功能异常时；
C期：现在和曾经发生了心力衰竭的症状；
D期：心力衰竭发展到了终末期需加强的药物治疗(如常需持续静脉输液)甚至非药物治疗如心脏移植、起搏器等。
这样，特定的患者有一个特定的分级，医生可以用一种较稳定的分级系统来客观地评价病情的进展,并针对病情进行相应的治疗。这是一个理念的改变与上升,让医患高度重视高血压、冠状动脉疾病、糖尿病、吸烟酗酒史、风湿热病史或心肌病家族史等心力衰竭的危险因素，强调心力衰竭预防的重要性，体现了医学发展时代更加着眼于疾病的最早期，重视阻断A至B至C阶段的发展，是以人为本的治疗观念上的进步，既要延年益寿，更要健康和质量。
认识观念的更新更带来了一系列诊治策略的新进展，纵观近5年，从2001年欧洲心脏病学会(ESC)和美国心脏病学会（ACC）/美国心脏学会（AHA）的心力衰竭指南，到2005年ESC慢性心力衰竭更新指南及2006年3月9日美国心力衰竭协会(HFSA)发布的一套新的心力衰竭治疗指南，其中包含了更宽领域的关于心力衰竭的预防、诊断与治疗。与HFSA在1999年发布的心力衰竭指南主要局限于药物治疗比较，新指南囊括了更广泛的关于病员评估、治疗的领域，以及在妇女、非裔美国人和老年人3个特殊人群的心力衰竭的进展；强调了心力衰竭患者的终末期关怀；在主要体现药物治疗最新进展的同时，还强调了器械治疗心力衰竭的一致性意见。心力衰竭有一个很宽的左心室功能异常谱，从心腔大小正常和左心室射血分数（left ventricular ejection fraction，LVEF）代偿到心腔严重扩张和（或）射血分数显著下降，尽管多数患者同时存在收缩功能异常和舒张功能异常，但与LVEF值减低的患者相比，LVEF正常的患者自然史存在不同，因而需要采用不同的治疗策略，目前这方面的证据依据还很少，但已引起广泛重视。本文主要介绍有关慢性心功能不全治疗的新认识。
1 药物治疗的再认识
人们对心力衰竭的药物选择是伴随着对心力衰竭发病机制认识的提高而不断深化的过程，从上世纪40~60年代认为心力衰竭的根本是心肌收缩力降低，强调洋地黄和利尿剂，到70~80年代认为是心室负荷过重而使用血管扩张剂和正性肌力药，再到90年代认识到肾素-血管紧张素-醛固酮系统（renin-angiotensin-aldosterone system，RAAS）以及交感神经激活在心力衰竭的发展和维持中的重要作用，使血管紧张素转化酶抑制药（angiotensin-converting enzyme inhibitor，ACEI）和β-阻断药的应用成为心力衰竭治疗中划时代的药物，不可否认的是，上述心肾模型、血流动力学模型、神经激素模型，对于理解心力衰竭发生机制、研发治疗方法都各有其特点和不完善之处，到本世纪，更是提出了有关心力衰竭的生物学治疗的新概念，该模型并未否定心力衰竭时神经激素激活的重要性，而是将治疗的重点置于神经激素激活后的下游生物学变化而非神经激素激活本身，是对神经激素模型的继承与发展。因此，治疗不仅着眼改善患者心力衰竭症状（如使用利尿剂和洋地黄类），还应针对神经激素长期激活后造成的生物学不良影响（例如使用ACEI、β-阻断药以及醛固酮拮抗药）。生物机械模型不同于神经激素模型的一个重要方面是，前者认为心力衰竭发展到一定阶段不再依赖于患者的神经激素状况，心脏功能的异常和心室重构的继续发展，形成恶性循环，使得心力衰竭晚期常规神经激素治疗无效，而当前的许多心脏辅助治疗（例如心脏同步化）则能够帮助提高左室收缩功能，改善左室重构。
1.1 常规药物
许多大型临床试验已经证实多数心力衰竭病人需常规合用3类药物：利尿药、ACEI或ARB、β-受体阻断药。有液体潴留的病人应当使用利尿药直到干体重，继续使用还可以防止再次出现体液潴留。即使病人对利尿药的反应很好，也应当及早并维持联合使用ACEI和β-受体阻断药，对于能耐受的患者，它们能改善病人的长期预后。而***通常能有效减轻症状、减少再住院、控制心律和增加运动耐量，并非必需使用。
1.1.1 血管紧张素转化酶抑制药
它在心力衰竭治疗中的作用已经得到最为广泛的研究，39个临床试验研究中，8308例慢性心力衰竭收缩功能不全病人（EF＜35%～45%），在利尿药基础上加用ACEI，用或不用***结果都能改善临床情况，对轻、中、重度心力衰竭均有效，死亡危险下降24%。ACEI能延缓心室重塑，防止心室扩大的发展，包括无症状心力衰竭患者，奠定了它作为心力衰竭治疗的基石和首选药物的地位。尽管目前还不清楚ACEI在心力衰竭治疗中的效果是否仅仅通过抑制血管紧张素II而产生的，因为除抑制RAS系统外，ACEI还可增强激肽的活性以及激肽介导的前列腺素的生成，在心力衰竭实验模型中ACEI抑制心肌重构的作用较ARBs更强，而且这种有益作用在同时使用激肽受体阻断药时被削弱；在临床应用中，除非有ACEI的禁忌症（包括双侧肾动脉狭窄、以往应用出现血管神经性水肿、妊娠妇女）或不能耐受[如血肌酐水平>225.2μmol/l(3mg/dl)、高血钾症（>5.5 mmol/l）、低血压（收缩压<90 mmHg）]等，所有左室收缩功能障碍所致的心力衰竭病人都需应用，后一种情况还可以待病人病情稳定后再重新评价ACEI的使用。
ACEI应当从小剂量开始，如能耐受则每隔3～7天剂量加倍。滴定剂量及过程需个体化，起始治疗前需注意利尿药已维持在最合适剂量。起始治疗后1～2周内应监测肾功能和血钾，以后定期复查。在ATLAS临床试验的结果中，推荐应用大剂量，ACEI的目标剂量或最大耐受不根据患者治疗反应来决定，只要患者能耐受，可一直增加到最大耐受量后，长期维持应用；而在使用新型治疗心力衰竭药物的对照研究中，通常使用的是中等剂量的ACEI，大剂量ACEI在减少住院危险方面优于中小剂量，但在改善症状和降低死亡率方面二者无差别，如果不能耐受大剂量，应当使用中等剂量，两者疗效差别实际很小。更重要的是，不能因为ACEI没有达到靶剂量而延迟使用β受体阻断药。突然撤药可导致临床状况恶化，应当避免，除非有威胁生命的并发症（如血管性水肿）。
1.1.2 血管紧张素受体Ⅱ阻断药（ARB）
血管紧张素受体Ⅱ阻断药（ARB）的发展和应用主要基于以下两点：①在ACE被抑制时，通过替代途径，血管紧张素Ⅱ（AngⅡ）仍持续产生；②抑制RAS而不抑制激肽酶，可以产生与ACEI同样的益处，且减少某些不良反应的发生。
ARB类药物在临床对照研究中治疗心力衰竭的经验不及ACEI，它对心力衰竭的血液动力学、神经体液和临床均有效，在CHARM Preserved
研究中，坎地沙坦可以改善不能耐受ACEI且左室收缩功能正常病人的预后，但总体而言，还没有足够证据表明它相当于或是优于ACEI。
在慢性心力衰竭治疗中，ACEI仍然是抑制肾素-血管紧张素系统的第一选择，未应用过ACEI和能耐受ACEI的患者不宜用ARB取代。与ACEI一样，血管紧张素受体阻断药也可产生低血压、肾功能恶化和高血钾。虽然ARB很少发生血管性水肿，亦有对ACEI和ARB均发生血管性水肿的病例。虽然ARB与ACEI和醛固酮拮抗药联用的资料很少，但联合应用将进一步增加肾功能异常和高钾血症的发生率。目前尚不推荐3种ACEI常规同时使用。Val-Heft
试验显示，心力衰竭患者对β受体阻断药有禁忌症时，可ARB与ACEI合用。
1.1.3 利尿药
利尿药是惟一可以控制液体潴留的药物，适当利尿是治疗心力衰竭的基础，常可迅速有效缓解心力衰竭症状，应当与ACEI和β-受体阻断药联合应用。
利尿药可以抑制肾小管特定部位对钠或氯的重吸收，减轻心力衰竭时的钠潴留。丁脲胺、速尿和托噻咪作用于亨利氏袢（因此被称为袢利尿药），而噻嗪类、美托拉宗和保钾利尿药（如螺内酯）作用于肾小管远端。这两类利尿药的药理作用不同。
袢利尿药中的托噻咪，吸收较好，持续时间较长，生物利用度较高76%-96%，其利钠利尿活性是**的8倍，而排钾作用却较其弱，研究显示它还具有抑制AngII的缩血管和促生长作用以及抑制醛固酮的分泌，对心力衰竭治疗可能产生更积极作用。
新的治疗思路是精氨酸血管加压素(AVP)受体阻断药，目前尚未用于临床，还在积极研究中。AVP是一种有重要心血管和肾脏作用的肽类激素，其效应通过至少两种受体亚型产生，分别为分布在血管平滑肌细胞和心肌细胞的V1A受体和分布在肾脏的V2受体，所以有2型拮抗药。V2受体对肾脏较特异，V1A受体对外周较特异，调节血管收缩张力；兼有两种受体阻断作用的如Conivaptan，特异的V2拮抗药如Tolvaptan。AVP受体阻断药是一种利水药，利钠和利水的意义是不一样的，可以留电解质而排水，纠正低钠血症，改善血流动力学。目前，一些评价AVP受体拮抗药在慢性心力衰竭中作用的长期临床研究正在进行中。2007年心力衰竭领域药物治疗方面公布的最大临床试验EVEREST研究，采用随机双盲安慰剂对照，观察4133例急性失代偿性心力衰竭患者随机口服tolvaptan的短期临床疗效和长期治疗对死亡率的影响，结果表明：短期治疗临床状况明显好转，长期治疗心血管死亡及住院的复合终点无显著性差异，提示该治疗对某些特定的急性心力衰竭患者有望成为福音。
1.1.4 β 受体阻断药
心力衰竭开始时，心脏肾上腺素能作用有利于维持衰竭心脏的功能，长期的交感系统激活则产生有害作用，它通过收缩外周血管及影响肾钠排泄而增加心室容量和血压；引起心肌肥厚，导致心肌缺血；增加心脏细胞的自主性、增加心脏触发激动和诱发低钾而促心律失常；增加心律和增强其它神经体液的活性；最后，通过**终末分化细胞的生长和氧化应激而触发细胞死亡过程和凋亡。与这些有害作用有关的受体有α1、β1和β2肾上素能受体。β-受体阻断药能抑制心力衰竭患者交感神经系统的上述不良影响，其益处远远超过众所周知的负性肌力作用。
临床研究已经在超过20000例的心力衰竭病人中证实，可有效降低慢性心力衰竭患者死亡危险的β-受体阻断药主要有三种：比索洛尔、琥珀酸美托洛尔（选择性抑制β1受体）和卡维地洛（抑制α1、β1和β2 受体）。不论病人是否有冠心病或糖尿病，不论性别和种族，均可获益，联合使用ACEI可以取得相加的作用。但这三种药物治疗心力衰竭的阳性结果并不能类推为所有β-受体阻断药的有效性。
在2004年ESC有关b阻断药治疗慢性心力衰竭的专家共识中已经明确提出1、除非有禁忌症或不能耐受，所有NYHA-Ⅱ、Ⅲ级患者病情稳定，LVEF<40%的患者均应使用。2、对于NYHA-IV级或急性心力衰竭患者，需待病情稳定（4天内未静脉用药；已无液体潴留并体重恒定）后。3、症状改善常在治疗2-3月后才出现，即使症状不改善，亦能防止疾病的进展。4、不良反应常发生在治疗早期，一般不妨碍长期用药。5、应在ACE抑制药和利尿药基础上加用，可同时应用***。
β-受体阻断药的起始剂量要非常小，如果能够耐受，可逐渐增加剂量。至于达到多大的剂量，与ACEI一样，临床试验中不是根据病人对治疗的反应来调整剂量的，而是增加到研究预期的靶剂量。不可因为症状改善而停止增加剂量，不可因为症状没有改善而停止治疗，同时也不可因为短期症状轻度恶化而停止增加剂量。只有不能耐受靶剂量时才使用小剂量，因此大多数试验没有评价小剂量是否有效。
肾上腺素能系统在心力衰竭的发病中具有重要作用，针对性治疗是对改善心力衰竭预后认识上的飞跃。晚近的观察研究还发现，肾上腺素能受体多态性能影响抗肾上腺素能治疗的反应性。自然情况下，a2受体能够抑制去甲肾上腺素过多释放，而a2C-多态性携带者此作用减低，由此导致体内肾上腺素类物质浓度过高，如果同时携带高功能β1受体多态性，则会造成更大心脏损伤。a2C-多态性在黑种人中比较多见，这或许可以解释该类人群心力衰竭的一些特点，例如心功能较低、同一心力衰竭分级预后更差。从分子流行病学来看，高功能β1Arg389受体是β1-肾上腺素能受体的野生型，同低功能β1Gly389多态性携带者相比，如果转基因小鼠心脏中高功能β1Arg389受体表达过多，则易发生心肌病。a2C-功能缺失(a2CDel322-325)合并高功能β1-受体 (β1Arg389)，可使心力衰竭危险性增加10倍。2005年BEST研究结果显示，布新洛尔治疗的反应性也受这些基因多态性影响。综上事实，我们可以预测，在抗肾上腺素能治疗时，基因型检测将来或许可能用于慢性心力衰竭患者最佳治疗的选择。
1.1.5 正性肌力药
洋地黄是传统的正性肌力药，此外还有神经内分泌作用，可恢复心脏压力感受器对中枢交感神经冲动的抑制作用，从而降低交感神经系统和肾素－血管紧张素系统的活性，增加迷走神经的张力。DIG试验证实，它是唯一不增加心力衰竭死亡率的正性肌力药。现代观点认为，洋地黄①不推荐用于NYHA
I级患者；②所有心力衰竭伴心房颤动患者均需使用；窦性心律、有症状的心力衰竭患者亦可应用。③***安全、耐受性良好。不良反应主要见于大剂量时，而大剂量对治疗心力衰竭并不需要。
非洋地黄类正性肌力药是治疗心力衰竭的又一大进展，常用的如β受体**多巴酚丁胺、多巴胺、对羟苯心安、吡丁醇和家族成员中新的有希望的托莫特罗(Xamaterol)以及磷酸二酯酶抑制药。它们对CHF的短期治疗尽管非常有效，但长期用药对心力衰竭有害。
能够增加心肌收缩力而无致心律失常副作用的新药物治疗方**接受临床评价，III型磷酸二酯酶抑制药（例如；左西孟旦[levosimendan]）通过能够增强肌丝对Ca2+敏感性但细胞内Ca2+浓度不增加，在加强心肌收缩的同时避免胞内Ca2+过高引起的不良后果并节约部分供Ca2+转运所耗的能量，同时它还具有开放钾通道而扩张血管的作用。小剂量III型磷酸二酯酶抑制剂与β-阻断药合用[例如：依诺昔酮(enoximone）]治疗急性心力衰竭已获较好效果。中期治疗能改善血流动力学及症状，防止心力衰竭进展，降低再住院率和改善病人存活率。美国心脏病第53届年会CASINO研究报告，在针对心力衰竭的治疗中6个月死亡率安慰剂组24.7%、多巴酚丁胺组39.6%、Levosimendan15.3%。但目前下最后结论为时尚早，长期疗效有待进一步观察。
1.2 醛固酮受体拮抗药
实验资料显示，醛固酮对心脏结构和功能的不良影响***于血管紧张素Ⅱ，因此，长期抑制醛固酮的作用具有重要意义。
螺内酯是最常用的醛固酮受体拮抗药。RALES实验入选1663例缺血性或非缺血性心肌病伴重度心力衰竭（近期或目前为NYHA
Ⅳ级）患者。在常规治疗基础上随机加用安慰剂或螺内酯（最大25mg/日），平均应用24个月。试验的一级终点是总死亡率。结果总死亡率降低30%；因心力衰竭住院率降低36%(p<0.0002)；任何原因引起的死亡或住院的复合终点降低22%（全部P均＜0.0002＝。药物耐受性好,乳腺增生发生率8-9%。
选择性醛固酮受体拮抗药依普利酮（Eplerenone）对其他类固醇受体（如雄激素、孕激素受体）的作用极小，因此性激素样副作用明显少于螺内酯，动物模型还显示，它能改善内皮功能，减少胶原堆积和抑制重构，对心脑肾有明显的保护作用。
最近的EPHESUS临床试验采用随机双盲对照观察急性心梗后LVEF<40%、肺部有罗音的心力衰竭患者，常规治疗基础上加用Eplerenone（3313例）
和安慰剂（3319例）,随访36月，结果前者心血管病死亡下降17%，总死亡率下降15%，但高血钾在两组的发生率分别为5.5%和3.9%（p=0.002）,因此建议监控钾离子。
2005年ACC/AHA成人慢性心力衰竭诊疗指南中指出对于具有中度或严重的心力衰竭症状和最近心功能失代偿，或在发生心梗后早期左心室功能不全的患者，均可以考虑使用小剂量的醛固酮拮抗药，但应除外近期有肾功能不全病史，表现为肌酐升高、尿素氮显著升高或高钾血症，尤其是正在使用胰岛素治疗的糖尿病病人。起始推荐剂量螺内酯12.5mg或依普利酮25 mg，如果合适可增加剂量至螺内酯25 mg或依普利酮50 mg。使用时注意停止使用补钾制剂或减量，密切检测血钾，开始治疗后3d和1周需测定血钾和肾功能，之后的前3个月至少每月检测1次。避免使用非甾体抗炎药物和环氧化酶-2抑制剂（COX-2抑制剂）；及时处理腹泻及其它可引起脱水的原因。
值得提出的是：现有的循证医学仅证实醛固酮受体拮抗药能够使中度以上严重心力衰竭及心肌梗死后心力衰竭患者获益，在轻中度慢性心力衰竭与舒张性心力衰竭患者中，醛固酮受体拮抗药的应用尚需要更多的证据。
1.3 血管扩张剂
1.3.1 硝酸酯类和肼苯哒嗪
近来有报道硝酸异山梨酯对慢性心力衰竭治疗有益，可能减少夜间和劳力性呼吸困难，改善理想治疗后活动仍持续受限的患者的运动耐量；黑人心力衰竭患者中，在ACEI和/或β受体阻滞剂的标准治疗基础上加用肼苯哒嗪和硝酸异山梨酯有显著的预后益处，机制是增强了NO活性。但在其它人群中能否产生该种益处仍需研究。在尚未使用ACEI的患者中不应合用肼苯哒嗪和硝酸异山梨酯，在能够耐受ACEI的患者中也不应取代ACEI。目前不推荐作为慢性心力衰竭的常规治疗。
对于症状较严重又不耐受ACEI的患者，常考虑联用肼苯哒嗪和硝酸异山梨酯，尤其低血压或肾功能不全时。但目前尚缺乏相关的临床研究。
1.3.2 钙拮抗药
即使用于治疗心绞痛或高血压，大多数钙通道阻滞剂仍应避免用于心力衰竭患者，临床试验中，现有制剂仅氨氯地平显示未对生存产生不利影响。
1.4 血栓栓塞事件的预防
极低LVEF值、左室室壁瘤、显著心腔扩大、心腔内有血栓存在，这些指标在评估血栓栓塞危险中的意义尚未明确，缺乏长期抗凝效果的评价。但对于心力衰竭伴心房颤动及心力衰竭有血栓栓塞史的患者须长期抗凝，可常规方法口服华法林(INR:2-3)；伴有可能增加血栓栓塞危险的基础疾病（例如淀粉样变性病或左室致密化不全）和家族性扩张性心肌病以及一级亲属有血栓栓塞史的患者也应考虑抗凝治疗。
抗血小板治疗常用于心力衰竭以预防冠状动脉事件，对心力衰竭本身的适应证尚未建立。
1.5 未证实有效和不支持应用的药物和治疗
随机研究未发现常规补充维生素和微量元素、（如辅酶Q10、肉碱和抗氧化剂）和激素治疗（如生长激素或甲状腺素）的益处，在取得更多的数据前，不推荐心力衰竭患者使用上述治疗。
1.6 心力衰竭治疗的新思路和探索
1.6.1 心力衰竭的代谢治疗
充血性心力衰竭的多种发病机制如兴奋-收缩耦联异常、钙离子代谢紊乱、氧化应激及细胞凋亡等，无一不与细胞能量代谢障碍有关。心肌能量{MOD}障碍又可能系神经体液因素激活、游离脂肪酸代谢增强、葡萄糖代谢减弱所致，部分病例或许还与胰岛素抵抗有关，结果造成心肌组织ATP、磷酸肌酸、肌酸激酶耗竭，机械做功效率降低。心力衰竭的发展可能是一个自我促进的恶性循环过程（心力衰竭→代谢改变→心力衰竭）。改善心力衰竭代谢异常和胰岛素抵抗的新措施，例如代谢调节剂，可能促进心肌底物合理利用、增强心脏功能和运动耐量，或许成为现有标准疗法的有益补充。
AMP-激活的蛋白激酶(AMPK)是细胞的能量感受器，也是重要的代谢调节剂，对于ATP的生成过程，例如糖酵解和脂肪酸氧化（FAO），具有促进作用。AMPK的**因素，例如运动和脂联素，都能提高葡萄糖的利用率，因而有望用于心力衰竭治疗。
胰岛素增敏剂，例如二甲双胍或胰高血糖素样肽等，未来将会通过安全、谨慎的试验加以验证。过氧化物酶增殖物激活受体g（Peroxisome
proliferators- activated receptor-g，PPARg)激动剂在心力衰竭患者中使用是利是弊，等到RECORD试验（Rosiglitazone Evaluated for Cardiac Outcomes andRegulation of Glycemia inDiabetes，罗格列酮在糖尿病患者中的血糖调节作用及对心血管终点事件的影响）的结果出来后终见分晓，该研究专为评价罗格列酮对心血管终点事件的影响而设计。
肉毒碱棕榈酰转移酶-1可逆性抑制剂哌克昔林理论上能够减少心肌FAO，促进葡萄糖和乳酸代谢，并且在一项由56位接受最佳药物治疗的心力衰竭患者参加的随机双盲研究显示，哌克昔林使用8周以上有助于缓解心力衰竭症状，增加运动时的最大摄氧量，改善左室功能（大约为40%），但还需要开展前瞻性预后试验，以进一步验证其对于心力衰竭的改善作用。
1.6.2 增强利钠肽系统
利钠肽具有较强的排钠、利尿、扩张血管作用以及抗有丝分裂、抗NE、肾素、醛固酮的效应，目前正被接受作为左室收缩舒张功能不全的诊断、治疗评价及预后评估。利钠肽家族能被中性内肽酶（NEP）降解而失效，因此在治疗思路上可采用两种办法：给予外源性ANP、BNP或应用利钠肽受体激动药（**-A）及NEP抑制药。
基因重组人脑利钠肽采用DNA基因重组技术，以大肠杆菌为生成菌种，制成高纯度冻干制剂；由32个氨基酸构成，分子量为3464道尔顿；与内源性脑利钠肽具有相同的氨基酸排序和生物活性。具有中度利尿排钠作用，而对尿钾和肌酐清除率没有显著影响。在心力衰竭的治疗中可迅速降低心脏前后负荷和容量负荷，纠正心力衰竭患者血流动力学紊乱，改善呼吸困难和全身症状体征；由于没有正性肌力和正性心律作用，故不增加心肌耗氧量，不诱发心律失常。另一方面，研究显示脑利钠肽能直接阻抑心脏组织纤维化基因表达的上调，抑制心肌纤维母细胞合成胶原纤维，促进细胞外基质降解，维持心脏组织弹性，改善僵硬度，逆转左室重塑。作为治疗的用药，脑利钠肽已被列入2005年ACC/AHA/ESC慢性难治性心力衰竭指南。
中性内肽酶抑制剂坎沙曲(candoxatril)及ecadotril理论上能抑制利钠肽降解而增强其活性，但实际临床治疗效果并不佳。NEP/ACE双酶抑制剂奥马曲拉（Omapatrilat）理论上既抑制BNP分解，又对抗RAS及有害的神经激素作用，但在OVERTURE试验中，Omapatrilat与依那普利比较，共入选5772例患者，随访2年，两组死亡率，住院率差异无显著性（OR为0.94），omapatrilat
并不优于依那普利，且omapatrilat组出现低血压，眩晕较多。故均尚未被批准用于心力衰竭的治疗。
1.6.3 内皮素拮抗药 ENABLE 试验用非选择性ETA/ETB内皮素受体拮抗药bosentan未能改善预后，且衰竭加重；EARTH试验用选择ETA受体拮抗药darusentan治疗 548 例 NYHAⅡ-IV级慢性心力衰竭，随访24周，结果各剂量组（10、25、50、100、300mg/d）的左心室收缩末容量均无显著下降，6分钟步行试验变化也不大；enrasentan治疗没有改善症状反而增加了心力衰竭恶化的危险。
目前不将该类制剂用于心力衰竭的治疗。
1.6.4 致炎细胞因子拮抗药
基础研究中：循环及心肌中肿瘤坏死因子（TNF）及白介素-6（IL-6）水平在慢性心力衰竭伴左室功能障碍时增高，且与心力衰竭预后的严重程度有关。目前已有两种肿瘤坏死因子拮抗药上市，即依那西普（etanercept）和infliximab。一项在北美进行的RENAISSANCE试验和另一项在欧洲及澳大利亚进行的RECOVER试验均应用TNF-a拮抗药依那西普，观察24个月，因治疗组对死亡率和病残率的不良结果，于2001年3月18日宣告试验提前终止。
另一项ATTACH 研究是用拮抗TNF的免疫球蛋白G单克隆抗体英利昔单抗 infliximab，对 150 例 NYHA III-IV级患者治疗6周，因治疗组（101 例 ）中7 例死亡，而对照组49例无死亡，因而安全委员会建议试验提前终止。
目前的结论是TNF拮抗药对慢性心力衰竭患者无益处！
1.6.5 其 他
肥厚和扩大心肌中，细胞外基质的成纤维细胞数增加，研究心肌重塑的调控剂-基质金属蛋白（MMPs）抑制剂作为干预靶标；他仃类药物可能改变血管壁的组成成份或改变其对局部及循环中的血管活性化合物和神经激素的反应、改变心肌生长调节信号转导通路、影响炎症或免疫-介导系统、增加动脉顺应性；上调红细胞生成素等均是探索中的思路。
2 非药物治疗
2.1 运动训练
体力活动的减少（因心力衰竭症状引起或因心力衰竭治疗医师的要求）可导致体力去适应，加重慢性心力衰竭患者的症状和运动耐量的下降。限制活动不仅可能影响运动能力，还可导致不良的心理效果并影响周围血管舒张反应。
目前尚未开展识别最可能对运动训练有良好反应的患者和确定理想训练计划为目的研究。建议所有能够参加体力适应计划的稳定的门诊慢性心力衰竭患者应考虑进行运动训练。运动训练应与药物治疗一起应用。
2.2 缓慢超滤
对于使用大剂量利尿剂仍不能利尿的液体潴留病人，缓慢超滤是一个可以选择的方法。2002年中国心力衰竭诊治指南推荐用于肺水肿和/或严重的难治性心力衰竭病人，纠正药物治疗无效的肺水肿和体内水份过多，大多数为暂时缓解症状，为心脏移植赢得时间。2005年ESC急性心力衰竭诊断治疗指南也提出超滤和透析可作为难治性心力衰竭的治疗选择。
2.3 心脏再同步化治疗（CRT）
30%进展性心力衰竭患者存在左右心室收缩不协调，导致心室充盈欠佳、二尖瓣返流，室间隔反常运动，左室射血分数下降。通过使用双心室起搏同步**左、右心室可治疗不同步收缩，减少继发性二尖瓣返流，提高心室收缩。
共有4,000多例心室不同步的心力衰竭患者参加了单独药物治疗和药物治疗加心脏再同步化治疗(CRT)及有(无)ICD的随机对照临床研究。已有充分证据支持CRT可改善接受理想药物治疗后仍有症状的心脏不同步患者（QRS间期延长）症状、运动能力、生活质量、LVEF、生存以及减少住院率。联合应用ICD应遵循ICD治疗的指征。
参照2005ACC/AHA/ESC心脏再同步治疗指征，2006年中国提出的心脏再同步 治疗I类适应症包括（1）缺血性或非缺血性心肌病，NYHA III/IV(不必卧床），药物治疗效果不佳，仍有症状；（2）QRS ³120 ms，伴有心脏不同步；（3）LVEF ≤35%；（4）LVEDD≥55mm；（5）窦性心律。对于Af病人，符合Ⅰ类适应症其他条件，也可行CRT-Ⅱa类适应症。
对“单纯”右束支阻滞的患者，仅少数入选CRT研究，疗效尚不明确。尽管右室起搏引起QRS间期延长伴随的心室不同步，可被CRT改善，但尚无针对这种情况的研究。CRT在右束支传导阻滞、心房颤动、轻度传导异常和起搏器依赖以及药物治疗不足患者中的应用建议尚需等待进一步结论，虽没有直接的证据显示CRT能够减少心房颤动的发生，但是有可能延缓心房颤动的发生。CRT治疗的同时对存在心房颤动的患者行肺静脉消融可以使某些患者获益。
2.4 心室修复成形术
外科的心室修复成形术已经得到广泛研究并临床应用。有研究发现对显著影响临床状况、继发于左室扩张的二尖瓣返流实施修补或置换术可改善临床症状；然而，尚无对照研究评价该方法对左室功能、临床状况或生存的效能；最近一项单中心非随机研究甚至显示选择适合的病例进行二尖瓣修补术并不能改善生存率。
左室部分切除术（Batista手术），即重塑或切除前壁心尖和间隔不同步的部位，以及心室内补片左室成型术/外科心室前壁修复术（又称Dor手术）等，曾经作为难治性心力衰竭的可能外科方法令人憧憬，但结果未遂人意，且死亡危险性和病患承受的经济负担双重增加。因而作为“挽救”性治疗方法有待评价。
2.5 心室辅助装置
在终末期心力衰竭阶段使用循环辅助装置是近年来关注的热点。自1966年DeBakey等在双瓣置换术病人中置入血泵，成为心脏术后首例使用左心辅助装置（leftventricular assist device，LVAD）的成功病例以来，LVAD得到快速发展，目前已有数十种，作为短期、中期或长期的心脏支持治疗。
经典的LVAD在左室内有一根将血液抽到泵内的管子，泵再将血打入主动脉，这样犹如绕过了衰竭的心脏。除主动脉内球囊反搏(IABP)外，目前大致有5种经FDA批准的心室辅助装置(ventricular assist device，VAD)应用临床①Abiomed BVS5000：外置型气动式搏动性机械支持系统，用于单心室或双心室支持；②Thoratec VAD：气动式搏动泵，作为心脏移植的过渡桥梁和康复桥梁，用于单心室或双心室支持；③HeartMate：搏动性左室辅助装置(LVAD)，分气动式(HeartMate IP)和电动式(HeartMate VE)两种；④Novacor：电机械完全可植入血泵，仅用于左室支持；⑤Jarvik 2000：是新颖的拇指大小的左室辅助装置，属于轴流叶轮泵。
LVAD主要用于心脏手术后心脏功能不全、心脏移植前的临时支持以及晚期心力衰竭的治疗。REMATCH（机械辅助用于慢性心力衰竭治疗的随机评估）研究证明对终末期心力衰竭患者，长期植入LVAD是理想的治疗方法。当然，并非所有CHF的病人均适用LVAD。禁忌证主要有：慢性不可逆性肝肾功能衰竭、与心功能无关的严重肺病患、肺部广泛转移性病灶、严重感染和败血症，以及不可逆性的中枢神经系统疾患。最常见的并发症：出血、感染、血栓栓塞和装置失灵。
除了技术条件有限、费用昂贵也是不争的现实，但LVAD的治疗前景仍属乐观。新一代机械辅助装置趋向于小型化，更长久的使用期限、更少的感染危险和血栓形成并发症等，尤其CardioWest 全心脏辅助装置（total artificial heart，TAH)更是表现出了新的优越性。CardioWest已被FDA批准应用，有希望使外科治疗范围进一步扩大，积极的观点认为机械辅助装置最终成为终末期心力衰竭的终点治疗选择只是时间问题
2.6 心脏移植
对于终末期顽固性心力衰竭，NYHAⅣ级，无不可逆性肝肾损害，估计存活期不足一年，可考虑心脏移植治疗，2005年的ACC/AHA成人慢性心力衰竭的诊断和治疗指南中将其绝对适应症定为：心力衰竭引起的血流动力学障碍:①难治心源性休克；②明确依赖静脉正性肌力药物维持器官灌注；③峰耗氧量低于10mL/kg•min达到无氧代谢；持续限制日常活动的严重缺血症状，不适合冠状动脉旁路手术或PCI，所有治疗无效的反复发作的室性心律失常。相对适应症定为：峰耗氧量11～4mL/（kg•min）（或预测值的55%）以及大部分日常活动受限，反复发作不稳定缺血症状不适合其它治疗，反复发生液体平衡/肾功能失代偿，而不是由于患者对药物治疗依从性差。未证实的适应症包括：左室射血分数低，心功能Ⅲ或Ⅳ心力衰竭病史，峰耗氧量大于15mL/（ kg•min ）（大于预测值的55%）而无其它指征。
目前的主要问题除费用昂贵外，包括：供体来源受限，移植后排异反应以及感染。
[ 本帖最后由 wwrryy 于 2008-4-28 15:19 编辑 ] |
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发表于 2008-4-19 15:50
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