2007房颤治疗年度总结

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马长生教授谈：2007房颤治疗年度总结
首都医科大学附属北京安贞医院 作者：马长生　 2008-2-17

关键词：马长生  房颤   导管消融  药物治疗  抗凝治疗
编者按：2007年是房颤治疗稳步前进的一年，在房颤药物治疗以及导管消融领域又有许多新的发现和新进展，本文中马长生教授对2007年房颤的心律控制治疗、抗凝治疗、导管消融治疗进行了回顾总结。

      2007年是房颤治疗稳步前进的一年，在房颤药物治疗以及导管消融领域又有许多新的发现和新进展，在此与大家一起回顾。

　　1、心律控制治疗
　　2007年一项荟萃分析研究[1]显示房颤合并心力衰竭，药物节律控制的临床获益并不优于室率控制组。但是亚组分析显示，室率控制组患者出血的发生率明显增加；而且即使使用β受体阻滞剂，室率控制组死亡事件发生率仍明显高于节律控制组。或许房颤合并心衰患者的预后与窦性心律的恢复与维持有着密切的联系。正在进行的AF-CHF试验[2]，首次前瞻性对比节律控制与室率控制治疗房颤合并心衰的疗效，将对以上问题给出令人信服的答案。
　　胺碘酮由于对多系统、器官均有毒性作用，因而限制了其在房颤患者中的广泛应用。新药Dronedarone的分子结构与氨碘酮类似，但不含碘，因此长期应用该药，较氨碘酮更为安全。一项多中心、双盲、安慰剂对照的随机试验[3]显示，和安慰剂相比Dronedarone更有助于房颤患者恢复并维持窦性心律（96天vs.41天，P=0.01），同时无肺、甲状腺、肝脏毒性等副作用。目前正在进行的DIONYSOS临床研究，将首次对比Dronedarone与胺碘酮治疗房颤的效果，为Dronedarone的应用提供更多的临床依据。
      此外，一些非抗心律失常药物，也显示出其对抗房颤的作用。荟萃分析研究表明，房颤合并高血压患者服用ACE抑制剂能明显减少房颤的复发[4, 5]。但其对于房颤患者的益处，究竟来源于对原发病的治疗抑或针对房颤本身，还有待于大型前瞻性临床实验所证实。

　　2、抗凝治疗
　　一项随30年的临床研究[6]显示，在随访早期阵发性房颤患者与普通人群脑卒中和TIA的发病风险无差别，而在随访后期（25年后）该发病风险在孤立性房颤患者中明显升高；高龄以及合并高血压将会增加血栓栓塞事件的风险。另一项入选了6706名房颤患者的ACTIVE W试验[7]则证实，阵发性房颤发生脑卒中和血栓栓塞的风险与持续性房颤相似。同时该研究再次证实，和华法林相比联和阿司匹林与氯吡格雷抗栓治疗，并不能有效降低栓塞事件，同时会增加出血的风险。另外，新近研究[8]显示对于非瓣膜性房颤患者，合并心衰、新近发生栓塞事件以及D-二聚体浓度升高均与心耳部血栓的发生具有相关性。
　　Dabigatran是一种新型口服直接凝血酶抑制剂，与Ximelagatran相似几乎不存在与其它药物和食物间的相互作用，可减少对用药后监测的要求。一项入选18000例非瓣膜病房颤患者比较华法林和Dabigatran的III期临床随机试验（RELY试验）正在进行，计划于2009年结束。直接Xa因子抑制剂Rivaroxaban (BAY 59-7939)用于房颤抗凝正在包括我国在内的多家中心进行III期临床试验。通过器械封堵左心耳是替代房颤抗凝的另一尝试方向，左心耳封堵装置Watchman先期临床研究[9]显示75例患者中有66例成功植入该装置，随访45天时93%封堵成功，但是有2例器械脱载，2例心脏压塞,1例空气栓塞。随访期间有2例短暂性脑缺血发作，其中1例植入的封堵器表面有血栓形成。
　　老年人群中房颤的发病率较高，但如何在老年患者中进行抗血栓治疗尚不明确。Hylek等[10]报告高龄（> 80岁）房颤患者抗栓治疗第一年，严重出血事件发生率为13.1%/100人/年，高达26%的患者因为出血风险过高而被迫停用华法林。而同期另一项研究显示老年患者服用华发林并未增加出血风险[11]。该研究中房颤患者年龄均>75岁（平均81.5岁），采用随机华发林或阿司匹林治疗，平均随访2.7 年，观察比较两治疗组中风及严重出血的发生情况。结果显示，华发林组脑卒中发生率较阿司匹林组明显下降（1.6% vs. 3.4%， P=0.003）；而华发林组与阿司匹林组脑出血发生率相当（0.5% vs. 0.4%, P=0.83）。因此，对于老年房颤患者是否采用华法林抗栓治疗，其受益/风险如何界定，现阶段仍不明确。需要大规模、前瞻性的临床实验来验证华发林在老年患者中的疗效及安全性。

　　3、导管消融治疗
     2007年是房颤导管消融治疗稳步前进的一年。对于慢特性房颤导管消融的探索在世界各大电生理中心不断开展。除了经典的环肺静脉线性消融术外，联合心房线性消融、分步消融以及复杂碎裂电位（CFAE）消融及神经节消融等新型消融模式也显示出良好的疗效。
     Haissaguerre等[12]报告分步消融治疗慢性房颤，86%的患者于消融术中房颤终止, 9个月时98%的患者维持窦性心律[13]，同时左房的收缩功能得以恢复。但分步消融的消融过程更为复杂,同时对心房的损伤也增大，手术消融时间和放射线暴露也会增加。同时对心房广泛地消融也会增加心脏穿孔、左房食道瘘等严重并发症的发生风险，还可能影响心房的机械收缩功能。
　　心房CFAE消融术式最早由Nademanne应用于临床，高达91%的成功率，至今仍很难为其他术者所重复。2007年，Oral等[14]报告采用消融碎裂电位治疗100例慢性、持续性房颤，单次消融的成功率为33%，二次消融后仅57%的患者保持窦性心律，与早年Nademanne报告的91%的成功率，相去甚远。Oral等后继研究[15]显示，肺静脉局灶起源的心动过速是CFAE消融后复发的主要原因。通过比较前后两组CFAE消融的研究可以发现，Nademanne消融CFAE的范围更广泛，而且碎裂电位的判定与Oral相比，更加碎裂（0.05-0.25mV），同时消融功率较大(60-70W)，并且进行右心房消融。然而，是否需要消融CFAE 的同时隔离肺静脉，以减少术后复发，尚不明确，有必要通过临床实验来验证。
　　Lellouche等发现在窦性心律下导管消融时产生迷走反射的位点的心电图表现为高幅碎裂电位（HAFE），在记录到HAFE的电位（定义为≥4个偏折、振幅≥0.7mv、时程≥40ms）的位点消融与迷走反射密切相关，出现迷走反射的位点主要位于左房后壁。机械手和磁***是最有可能易化房颤导管消融的器械。应用机器手控制导管操作系统，术者对操纵杆的控制通过软件系统处理可实现对导管头端进行精细而准确的操控，新型机器手控制导管的远端安置有压力感受器，有助于减少因压力过大导致心脏穿孔的风险。磁***应用于房颤的导管消融既往已发表可行性研究报道，2007年克利夫兰医疗中心应用磁***进行房颤消融的有效性分析显示45例房颤在磁***指引下行环肺静脉消融，只有4例实现肺静脉的隔离，说明目前应用4mm非盐水灌注消融导管实现肺静脉隔离的难度很大，这将对远期预后产生影响。
　　美国心律学会、欧洲心律协会和欧洲心律失常学会在2007年发表了房颤导管和外科消融专家共识，这是迄今为止第一部关于房颤消融的指导性文件，综述了房颤消融的各个方面，如房颤的定义，房颤的机制，导管消融合外科消融的适应证，消融患者的选择，消融的策略和终点，导管消融的培训要求，消融的效果、风险和并发症，术后随访等。专家共识指出目前房颤导管消融的适应证主要包括对I类或III类抗心律失常药物治疗无效或无法耐受的症状性房颤患者。导管消融仍定位于二线治疗，但是在少数情况下导管消融作为一线治疗也是正确的选择。房颤的外科治疗仍主要限于合并其它心脏外科手术时应用，或多次导管消融失败而患者愿意接受外科手术时方考虑。
      综上所述，2007年房颤的研究以及治疗方法仍在稳定的进步，并且仍存在不少实际问题，我们期待在新的一年会有更多的发现和研究结果，以便于早日更为彻底地解决房颤这一心律失常领域影响最为广泛的难题。   
Reference

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3. Singh BN, Connolly SJ, Crijns HJ, et al. Dronedarone for maintenance of sinus rhythm in atrial fibrillation or flutter. N Engl J Med, 2007,357:987-999.
4. Fuster V, Ryden LE, Cannom DS, et al. ACC/AHA/ESC 2006 Guidelines for the Management of Patients with Atrial Fibrillation: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines and the European Society of Cardiology Committee for Practice Guidelines (Writing Committee to Revise the 2001 Guidelines for the Management of Patients With Atrial Fibrillation): developed in collaboration with the European Heart Rhythm Association and the Heart Rhythm Society. Circulation, 2006,114:e257-354.
5. Tardif J-C, Talajic M. Perindopril and prevention of atrial fibrillation. Eur Heart J Suppl 2007,9: E25-E29.
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7. Hohnloser SH, Pajitnev D, Pogue J, et al. Incidence of stroke in paroxysmal versus sustained atrial fibrillation in patients taking oral anticoagulation or combined antiplatelet therapy: an ACTIVE W Substudy. J Am Coll Cardiol, 2007,50:2156-2161.
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9. Sick PB, Schuler G, Hauptmann KE, et al. Initial worldwide experience with the WATCHMAN left atrial appendage system for stroke prevention in atrial fibrillation. J Am Coll Cardiol, 2007,49:1490-1495.
10. Hylek EM, Evans-Molina C, Shea C, et al. Major hemorrhage and tolerability of warfarin in the first year of therapy among elderly patients with atrial fibrillation. Circulation, 2007,115:2689-2696.
11. Mant J, Hobbs FD, Fletcher K, et al. Warfarin versus aspirin for stroke prevention in an elderly community population with atrial fibrillation (the Birmingham Atrial Fibrillation Treatment of the Aged Study, BAFTA): a randomised controlled trial. Lancet, 2007,370:493-503.
12. O"Neill MD, Jais P, Takahashi Y, et al. The stepwise ablation approach for chronic atrial fibrillation--evidence for a cumulative effect. J Interv Card Electrophysiol, 2006,16:153-167.
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14. Oral H, Chugh A, Good E, et al. Radiofrequency catheter ablation of chronic atrial fibrillation guided by complex electrograms. Circulation, 2007,115:2606-2612.
15. Crawford TC, Wimmer A, Dey S, et al. Mechanism of recurrence after radiofrequency catheter ablation of atrial fibrillation guided by complex fractionated atrial electrograms. J Interv Card Electrophysiol, 2007.

心***走

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哈*依

1。而且即使使用β受体阻滞剂，室率控制组死亡事件发生率仍明显高于节律控制组。或许房颤合并心衰患者的预后与窦性心律的恢复与维持有着密切的联系。
2。荟萃分析研究表明，房颤合并高血压患者服用ACE抑制剂能明显减少房颤的复发
3。如何在老年患者中进行抗血栓治疗尚不明确。而华发林组与阿司匹林组脑出血发生率相当
以上两点说明房颤一旦启动就已经触发了神经内分泌的紊乱，β受体阻滞剂不能阻断神经内分泌的紊乱，而ACE抑制剂等能从肾素血管紧张素醛固酮这种内分泌环节发挥作用的药物可以减少恶性心律失常或心衰的发生，减少死亡率。
对于基层来说华法令不实用。愚以为：栓子是否脱落，与心功能的稳定关系很大，既然β受体阻滞剂有益作用不大，不如使用小剂量同样有内分泌调节作用的洋地黄联用ACE。