未破裂卵泡黄素化综合征发病机制的研究

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未破裂卵泡黄素摘要
未破裂卵泡黄素化综合征(LUFS)为排卵障碍性疾病，是无排卵月经的一种特殊类型，约占不孕患者9％一55％。其发生机制可能是多种因素协同或单独作用，导致下丘脑一垂体一卵巢轴功能紊乱及卵巢功能和内环境改变，使类固醇和非类固醇调控因子之间不能协调作用而影响排卵；此外，LUF$的发生可能与盆腔炎症、盆腔手术史、引产及人工流产等因素有关，其确切发病机制正在探讨中。
关键词   未破裂卵泡黄素化 类固醇激素排卵
未破裂卵泡黄素化综合征(LUFS)是排卵异常
的一种常见类型。自1975年Jewelewiez报道后，日
益引起重视，近年来，许多学者对LUFS的发病机制
进行了大量研究，发现其发生可能与多种因素，如
前列腺素合成酶抑制剂、基质金属蛋白酶2(MMP．
2)单克隆抗体、子宫内膜异位症(EMs)、高泌乳素血
症(HPRL)等有关，并推测其作用机制可能是这些因
素通过多环节作用于下丘脑一垂体一卵巢轴，最终导
致中枢类固醇激素分泌紊乱及卵巢内环境改变，抑
制排卵引起的。有研究发现，LUFS发生还可能与机
械性因素如盆腔手术史、引产及人工流产等有关。
现对其发病机制研究进展综述如下。
中枢类固醇激素分泌紊乱
正常生理条件下，卵泡**素(FSH)能够控制
卵泡的内分泌功能，对卵泡生长发育起重要的调控
作用。FSH与受体结合可诱导颗粒细胞内的芳香化
酶活化并使其活性增加，导致卵泡产生大量的雌激
素。FSH又与高水平的雌激素协同作用，使卵泡膜
细胞黄体生成激素(LH)受体增加。正常LH峰是排
卵必须的因素之一，LH与受体结合可触发卵母细
胞恢复减数分裂和卵泡细胞的黄素化，使原来较紧
密的卵丘复合物周围的颗粒细胞变得较为分散，并
促使卵细胞改变导致卵泡破裂和排卵。
一
、EMs的影响
EMs患者LUFS发生率较高，原因可能为：①EMs
患者排卵前卵泡内颗粒细胞对LH的敏感性降低。
②EMs患者盆腔内被激活的大量巨噬细胞可引起
多种非类固醇因子，如前列腺素(PG)、内皮素1等
释放并产生相应受体，导致卵泡期异常及排卵前
LH分泌不足。LH峰过早出现或正常排卵月经周期
LH峰上升缓慢且减弱，卵泡中各种参与排卵的机
制不能对这种异常的LH峰做出及时恰当的反应，结果引起卵巢内环境改变，卵泡黄素化，导致排卵功
能异常，发生LuFS 1]。
Gottschalk等[2]发现，EMs患者MMP-1分泌增
加，MMP抑制因子(TIMP)．1和．2降低，导致蛋白酶
抑制失衡，EMs患者腹腔液中MMPs／TIMPs的失衡
亦影响排卵前卵巢MMPs／TIMPs的比率；推测
MMPs对排卵期卵的释放有重要作用，TIMP合成是
黄体维持必需的，MMPs及TIMPs的高度平衡保证
了卵子从成熟卵泡中排放。此平衡失调可导致
LUFS。此外，EMs患者血液中B．内啡肽异常升高，其
作用表现在：① 与下丘脑**释放激素
(GnRH)神经元和垂体促性腺细胞的相应受体结
合，抑制下丘脑．垂体．卵巢轴的功能，影响促性腺激
素(Gn)脉冲释放的节律和幅度，使FSH和LH分泌
异常，抑制卵巢甾体激素的生成而影响排卵。②与相
应受体结合后可促进泌乳素(PRL)分泌，二者协同
作用影响排卵。③B．内啡肽能直接作用于卵巢，增加
卵泡液内自然杀伤(NK)细胞活性，发生卵巢周围
炎，导致LUFS。
此外，EMs可导致卵巢周围血管通透性增加，
形成的漏出液中含有异常水平的网络调控因子，如
松弛素、抑制素、激活素等，这些因子又可引起卵巢
局部细胞因子发生变化，使盆腔内的免疫环境改变，
影响排卵。其具体作用机制可能是：①通过抑制
DNA合成，使排卵前卵泡内血清纤维蛋白溶解酶原
激活物、胶原酶及蛋白水解酶的活性下降。②导致成
熟卵泡对LH的敏感性降低以及颗粒细胞和卵泡膜
细胞间的联系机制受阻，卵泡生长受抑制，卵泡膜细
胞分泌雄激素和颗粒细胞分泌黄体酮能力降低，卵
泡黄素化受影响，抑制排卵。此外，漏出液中巨噬细
胞及其分泌物，如白细胞介素(IL)、细胞激动素血管
因子等含量增加，同时NK细胞作用下降，最终在慢
性炎症**下导致成纤维细胞增殖及胶原沉积，使盆腔内正常解剖学位置改变，卵巢与周围组织粘
连，表面增厚，卵子排出困难。
二、HPRL的影响
Page—Wilson等[3]动物模型研究发现，注射人重
组PRL(r-hPRL)7 d后，基础血PRL水平升高数倍，
同时血中GnRH分泌明显下降，LH分泌的脉冲频
率也下降，但振幅和平均值无变化，雌激素、抑制素
A和B浓度及月经周期的长短无变化。这表明PRL
升高能抑制LH的分泌，导致LUFS。精神因素和应
激压力可导致患者血中PRL升高，进而降低LH受
体的数量，使卵泡对LH敏感性降低，导致LUFS c 。
HPRL患者血中PRL水平异常升高，对下丘脑的反
馈作用增强，抑制GnRH的分泌及释放，使FSH分
泌不足，进而导致卵泡中期性激素的合成及分泌下
降，影响卵泡的发育、成熟及排卵。神经内分泌功能
失调时，PRL升高，使Gn的分泌减少影响卵巢功
能，同时PRL水平增加使卵泡对LH反应迟钝影响
排卵，继而发展为LUFSc 。
Witz等[ ]发现，PRL增高可降低卵巢对GnRH的
反应性，抑制雌、孕激素分泌，并改变雌激素对LH
的正反馈调节作用，不能发生排卵。
三、LH受体表达异常
LH在卵泡的发育成熟及周期性排卵过程中起
着十分重要的作用，其凭借卵泡内膜细胞上的LH
受体起作用，该受体主要表达在卵巢的卵泡内膜细
胞、颗粒细胞、间质细胞及黄体细胞，数量的多少体
现着卵巢对Gn的反应能力，其数目及对Gn的敏感
性随卵泡的成熟而增加。
Zaidi等在1995年证实，LUFS患者卵泡期优
势卵泡生长较慢，黄体期卵泡生长较快，排卵前卵
巢周围血管收缩期的血流速度在LH峰时降低，依
赖LH峰的孕激素水平无明显上升。推测LUFS患
者可能存在LH受体缺乏，使卵泡对LH的**不
敏感；也可能存在颗粒细胞减少或凋亡或二者同时
存在，致使卵泡生长缓慢且对LH反应能力下降，导
致LUFS。
四、多种因子的影响
病理状态下，IL、表皮生长因子、抑制素A、游离
**(IGF)和转化因子等多种因素可
联合或单独作用，导致下丘脑一垂体一卵巢轴功能紊
乱，使卵巢合成雌激素能力下降或中枢系统对雌激
素高峰反应不敏感，雌激素对下丘脑反馈作用受抑
制，导致FSH和LH分泌不足，LH峰较正常排卵月
经周期上升缓慢且减弱，使颗粒细胞和卵母细胞间的正常联系发生改变，颗粒细胞过早黄素化，导致排
卵障碍 ]。
核心受体转录蛋白基因1转录的蛋白140，对
排卵起重要作用，缺乏此种蛋白的小鼠虽然能存活，
但易发生LUFS导致不孕。LH峰能诱导排卵和卵泡
黄素化，并作用于核受体蛋白140，影响排卵[10-11]。
卵巢功能及内环境改变
一
、多细胞因子的作用
卵巢微环境对卵泡生长发育及排卵起重要作
用。卵巢颗粒细胞能自身合成**
(IGF—I)，并在其局部发挥特异的自分泌／旁分泌调
节作用。大量的研究表明，IGF—I是参与卵巢完成正
常生殖过程的重要生长因子之一，可以增强卵泡内
膜细胞LH受体的表达，同时又可以促进卵泡内膜细
胞增殖，在卵泡发育中起作用[1 。研究认为，IGF—I可
以引起卵巢颗粒细胞过早黄素化，卵泡膜增厚，卵子
排出障碍，导致LUFSC ]。
松弛素、表皮生长因子、肿瘤坏死因子、抑制素
A等多种因素可引起异常的LH峰使卵巢组织内腺
苷酸环化酶(AC)的活性明显减弱，导致AC浓度及
AC与相应特异调节亚单位结合能力下降，进而导
致系列特异酶不能及时有效地被激活，卵泡壁生成
纤溶酶原激活物数目减少、活性降低，纤溶酶原向纤
溶酶的转化减少，纤维蛋白溶解及卵泡壁自身消化
作用减低，影响卵丘的膨胀和与卵泡颗粒细胞的分
离。同时，纤溶酶原激活物激活同源酶能力下降，不
能使卵泡壁基底膜的胶原裂开形成破口。另外，异常
的LH峰抑制颗粒细胞及卵巢门及周围肥大细胞生
成更多的PG和组织胺，影响卵泡壁血管扩张和毛
细血管通透性，减弱卵泡外膜及卵巢皮质区基质平
滑肌纤维收缩力，抑制排卵破口形成，使成熟卵泡不
能破裂，卵丘排出受限。
二、PG的影响
自2O世纪7O年代首次报道PG系统与排卵的
关系后日益引起重视。有学者[14．-15]对多种动物模型
研究发现，颗粒细胞内的mPGEs一1 mRNA和蛋白质
的表达增加，PG合成酶2(COX：)在卵丘周围颗粒细
胞的含量高于卵泡壁周围，随之卵泡液中的COX：
合成产物PG系统，尤其是PGE：和PGF2含量增加，
并在预计排卵13达高峰。应用COX：抑制剂可延迟
正常月经妇女卵泡破裂时间，降低孕激素浓度，但对
血中雌激素水平及黄体期长短无影响，而联合应用
PGE：，PGF2和COX：抑制剂时，排卵功能可恢复，这
表明PG与排卵有关，是排卵过程中的一个媒介，其可能通过影响月经中期Gn的释放，引起排卵障碍，
导致LUFS发生口 。
也有研究发现，应用非类固醇类消炎药
(NSAIDs)的兔子易发生LUFS。推测可能原因为：
(!)NSAIDs能轻度腐蚀卵巢周围血管，使卵巢局部
缺血，引起卵巢周围慢性炎症，导致LUFS发生。
(~)NSAIDs可使卵泡期延长，优势卵泡数目减少且生
长缓慢及LH峰时卵巢动脉收缩期的血流速度降
低，抑制排卵[玎]。消炎痛能直接作用与卵巢水平，阻
止卵泡中的PG在排卵前升高，这可能是其阻止排
卵的主要机制[1 。
三、促排卵药物的影响
人绝经期**(HMG)可以**卵泡分
化，打破保持减数分裂的闭锁机制，有利于初级卵
泡的最后成熟，并为排卵作准备。目前对LUFS患
者多以氯米芬(CC)、人绒毛膜**(hCG)
或HMG等进行促排卵治疗，而这些药物本身尚可导
致LUFS的发生，其促排率高而妊娠率低。氯米芬能
促进下丘脑分泌GnRH，诱发排卵，同时由于其抗雌
激素作用，用药后出现黄体期不足，卵泡黄素化不
排卵[ ]。在注射hCG前，卵泡期内卵泡生长速度，
FSH，LH和雌激素的浓度及黄体期长短与正常排卵
者无差别，而黄体中期孕激素浓度较低。这表明，在
**周期，即使排卵前有正常的激素水平和足够的
外源排卵信号，但由于卵泡本身的缺陷、卵泡期激
素改变、颗粒细胞凋亡及LH受体表达异常都可导
致排卵障碍发生LUFS。同时促排卵药物不正确使
用也可导致颗粒细胞过早黄素化，影响排卵。
四、机械性因素的影响
大量研究证实，有慢性盆腔炎、盆腔手术史、人
工流产史及引产史的患者LUFS持续时间长，复发
率高。可能是盆腔炎症后形成纤维粘连，包裹卵巢，
卵泡表面增厚，卵子无法排出而被“包埋”，即机械性
卵泡黄素化不破裂综合征。
综上所述，LUFS是导致不孕的常见疾病。其相
关的致病原因较复杂，各因素间相互作用形成网
络，但导致LUFS发生的确切机制有待进一步研究
证实。对其发病机制进行探讨，能有效预防LUFS发
生，并为LUFS治疗提供依据。
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