慢性收缩性心力衰竭治疗中神经内分泌拮抗剂应用的常见问题

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自2001年 “中国慢性收缩性心力衰竭防止建议”发表3年多来，对慢性收缩性心力衰竭的规范性治疗起到极大的推动作用，但是由于理解和经验积累的不足，临床实践中存在不少问题，主要表现在下列3个方面：①“强心、利尿、扩血管”传统的观点仍很强劲；神经内分泌拮抗剂的应用不到位；②实施中对指南理解上存在某些偏差及应用神经内分泌拮抗剂有些错误认识；③规范化要求强化不够。最近欧洲心血管病学会（ESC）更新了一些指南[1，2]，新版本的指南增添了新的临床试验证据，介绍了一些指南实践后的新认识，特别是对每项诊治措施列出证据水平与推荐强度，指导临床医生权衡诊治过程中的疗效/风险，有助于临床实践中制定决策。本文针对临床上存在的问题，结合ESC指南新的观点，就如何合理使用神经内分泌拮抗剂作一阐述。

一、  血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）和血管紧张素II受体拮抗剂（ARB）
1. 适应证：所有伴有慢性心力衰竭(CHF)或无症状的左室功能不全的患者(EF<40~45)，排除禁忌证(有血管神经性水肿病史、妊娠、双侧肾动脉狭窄)(ⅠA)；心梗后无论有无症状的左室收缩功能受损的患者(ⅠA)；舒张性心力衰竭患者（Ⅱa C）。但目前临床上尚未普遍使用（包括AMI后高危病人的长期治疗）。
2. ACEI使用中应需注意的情况：下列情况应避免使用ACEI：①明显的肾功能不全（Cr>2.5mg/dl 或>221umol/L）；②高血钾（K＋>5.0mmol/L）；③症状性低血压（SBP<90mmHg）。目前临床上观察不够。
3．临床获益：①死亡率、再住院率下降，提高生活质量，心衰进程延缓（无性别、种族、有无糖尿病的差别，虽然女性获益稍小）(ⅠA)；②可能提高心功能级别和运动耐量（Ⅱa B）。
4．要注意药物的相互作用：在合并使用下列药物时，有可能增加ACEI的不良反应，如同时补充钾、使用保钾利尿剂或富钾的“代盐”可能导致高血钾的危险；同时使用非甾体抗炎药（NSAIDS）可能会降低ACEI的药效；⑤ACEI与ARB联合使用尚无可靠的证据可提高疗效，降低死亡，目前不推荐常规使用。
    5．剂量滴定：①极小剂量开始；②间隔2周剂量递增1倍(无症状的左室功能不全、轻度心衰、高血压病或住院患者剂量滴定可快些)；③剂量个体化。
6．ACEI目标剂量应为临床试验证明有效的剂量(ⅠA)。目前临床上应用剂量普遍偏小。
    表3                      ACEI及其剂量
ACEI 初始剂量（mg） 目标剂量（mg）
卡托普利(开搏通)    6.25/tid    50~100/tid
依那普利(悦宁定)    2.5/bid    10~20/d
赖诺普利(捷赐瑞)    2.5~5/d    30~35/d
雷米普利(瑞泰)    2.5/d    5/bid或10/d



    虽然ATLAS[3]和NETWORK[4]试验结果并未显示大剂量ACEI对改善预后的必要性，但目前仍然推荐ACEI宜达目标剂量或最大耐受量。
7．ACEI和ARB比较：ELITE-2[5]、OPTIMAAL[6]、VALIANT试验[7]结果均显示：ACEI和ARB组死亡率及其他临床结果无差别。仅CHARM-Added[8]：结果显示ARB和ACEI联合应用与单药相比，联合应用的心血管事件明显减少，但死亡率未减少。
鉴于上述临床试验的结果，目前尚无充分证据表明ARB优于ACEI，或ARB与ACEI联合应用的价值。结论是ACEI仍然为治疗CHF的首选药物。
8. 急性心肌梗死：AMI36小时内口服ACEI（Ⅱa A），特别对前壁心梗、EF下降或中轻度心衰者有效 (I A)。
表4                  ACEI在心梗中的使用
类型 推荐强度 证据水平
AMI24小时内
    高危（心衰、左室扩大、未实施再灌注、大面积梗死）  
Ⅰ  
A
所有病人 Ⅱa A
AMI进展期(>24h)、MI后临床表现为心衰或无症状的左室扩大(LVEF<45)  
Ⅰ  
A
    糖尿病或其他高危病人 Ⅰ A



(1)早期干预试验（<24-36h）：CONSENSUS-2；ISIS4；GISSI-3和CCS-1试验的结果显示：死亡率下降少，也许与纳入未经选择的低危患者和治疗时间短有关。将ACEI推荐用于低危的未经选择的病例是否有足够的临床意义尚有争议。
  (2)晚期干预试验（>48h）：这些临床试验多选择高危患者并持续治疗。包括SAVE、TRACE、AIRE等试验。这些研究的汇总分析[9]显示：①ACEI治疗平均2.6年中，死亡率由29.1下降到23.4。相当于减少死亡57人/1000人（平均2.5年的治疗NNT=18）。②ACEI减少发展为心衰和需住院的危险，从15.5下降至11.9。③再梗死的危险由13.2下降至10.8。
二、β受体阻滞剂
1.适应证：所有稳定的轻、中和重度慢性心力衰竭的患者，无论是缺血还是非缺血性心肌病、左室射血分数是否下降、NYHA心功能Ⅱ-Ⅳ级的患者均应使用β受体阻滞剂，除非有禁忌证（有症状的低血压或心动过缓、哮喘患者）(I A)。目前临床上使用率低，尤其是高危患者（包括AMI后），对其益处认识不足
表5            慢性心力衰竭β受体阻滞剂应用指南
适应证 推荐强度 证据水平
所有稳定的有症状的心衰患者和LVEF下降，心功能Ⅱ-Ⅳ级（以延长生命） Ⅰ A
心梗后EF下降但无症状 Ⅰ A
无心梗史，EF下降但无症状 Ⅰ B
慢性心衰维持收缩功能（以降低心律） Ⅱa C
AMI后急性代偿性心力衰竭 Ⅱa B
慢性心衰急性失代偿后处于稳定状态的患者（一般4d后） Ⅰ A



2. 开始应用时间
(1)无水钠潴留体征（先用利尿剂），无论是住院还是门诊均应在“干体重”前提下使用β受体阻滞剂；目前临床上开始使用β受体阻滞剂的时机掌握得不够好。
(2)如无禁忌证，一般先使用ACEI；
(3)NYHA IV级及严重的CHF患者须在专家指导下使用；
(4)避免与维拉帕米、苯妥英钠、抗心律失常药物、非甾醇类抗炎药物合用。
7。以小剂量开始；缓慢增加剂量，剂量加倍间期不少于2周。临床上有递增间期太短的倾向
8。逐渐达目标剂量(大型临床试验的剂量)或能耐受的最大耐受量（个体化）。临床上剂量掌握不好，对目标剂量和最大耐受量了解不清
9。临床实验证明倍他乐克、康可和卡维地洛具有相同的效益，不宜过多纠缠在那一个β受体阻滞剂更好，目前主要的问题是把β受体阻滞剂用起来
10。每天测量体重，指导利尿剂剂量的调整。临床上未列入护理常规
11。出现症状性低血压时，须分析有哪些可能影响血压的因素，如硝酸酯类、钙拮抗剂或其他血管扩张剂，不宜急于减量或停用利尿剂和β受体阻滞剂
12。心衰的症状和体征加重后，首先增加利尿剂剂量，不宜急于减量或停用β受体阻滞剂
13。出现严重的心动过缓，要作分析，排除传导阻滞和有无影响心律的药物，不宜急于减量或停用β受体阻滞剂
AMI后左室收缩功能障碍，伴或不伴有症状者除了使用ACEI外，还推荐应用β受体阻滞剂，以降低死亡率(I A)。
β受体阻滞剂也推荐用于慢性心衰患者维持左室功能（Ⅱa C）。
           
已有大批小规模临床试验及若干个大样本、前瞻性、随机化、安慰剂对照研究，病例数超过15000例，获得的证据证明β受体阻滞剂对收缩功能障碍CHF患者的临床益处。卡维地洛（CAPRICORN[13]、COPERNICUS[14]）、比索洛尔（CIBIS II[15]）和美托洛尔（MERIT-HF[16]、RESOLVD[17]）的安慰剂对照研究均显示：β受体阻滞剂长期治疗可降低心功能Ⅱ-Ⅳ级患者的总死亡率、心血管死亡率、心脏猝死及心衰加重所致死亡。这些研究还证明β受体阻滞剂治疗还降低所有心血管或与心衰相关的住院率，改善心功能，与安慰剂相比心衰恶化较少。在不同年龄、性别、心功能分级、左室EF值、缺血性或非缺血性心脏病、糖尿病或非糖尿病的亚组均获得良好的效果。在较小型的对照研究结果显示：β受体阻滞剂可改善心室功能、运动耐量和症状，提高生活质量，但这些作用常是不太确切的，并未被所有安慰剂对照的临床试验所证实。
虽然死亡率和住院率下降被多个β受体阻滞剂治疗CHF的临床试验所证实，但是否是β受体阻滞剂的类效应（class-effect）尚未被确认。BEST试验[18]应用布新洛尔（bucindolol）虽然可减少心血管死亡和心梗的发生，但并未获得改善生存率的益处。一个直接对照两种不同的β受体阻滞剂（酒石酸美托洛尔vs卡维地洛）的研究（COMET[19]），由于使用短效的酒石酸美托洛尔，不同于MERIT-HF试验使用的美托洛尔缓释片，而且目标剂量也较低，因此尚不能作出可靠的结论。
β受体阻滞剂在CHF中的应用还有一些问题未确定，如在一些特殊的人群中的作用（>75岁、某些种族及房颤患者）尚不清楚。正在进行的SENIORS研究将观察β受体阻滞剂（nevibolol）对老年心衰患者的作用。CIBIS-3将比较先用β受体阻滞剂（比索洛尔）与先用ACEI治疗慢性心力衰竭的差别。

3. 剂量
(1)以小剂量开始
(2)缓慢增加剂量，剂量加倍间期不少于2周。必须缓慢递增剂量，逐渐达目标剂量（大型临床试验的剂量）或能耐受的最大耐受量（个体化）。
  开始剂量（mg） 目标剂量（mg）
比索洛尔 1.25 qd 10.0 qd
卡维地洛 3.125 bid 20-50 bid
美托洛尔缓释片 12.5－25 qd 200 qd



4. 观察与处理要点
(1)β受体阻滞剂的短期和长期作用不同，在用药早期必须严密观察，包括心衰的症状、水潴留、低血压和心动过缓的临床表现。
(2)指导病人每天自测体重；如体重增加，则增加利尿剂的剂量。
(3)出现症状性低血压时（头晕、轻度头痛等），重新考虑是否需要应用硝酸酯类、钙拮抗剂或其他血管扩张剂；如果没有心衰的体征或症状，可考虑减少利尿剂的剂量。
(4)症状与体征恶化（呼吸困难、疲乏、水肿、体重增加）的处理：①首先将利尿剂剂量加倍；②如果利尿剂加倍后无改善，暂时减少β受体阻滞剂剂量；③如果出现严重恶化，则β受体阻滞剂改为半量；④遵循专家意见，必要时停用β受体阻滞剂（很难得）。
(5)出现心动过缓的处理：①先做心电图，排除传导阻滞；②如果是严重的心动过缓或房室传导阻滞或原有病态窦房结综合征者，应用β受体阻滞剂后出现心动过缓可考虑起搏器治疗；③必要时减少或停用其他有减慢心律作用的药物，如***、胺碘酮、苯妥英钠；④减少β受体阻滞剂的剂量，必要时停用（一般不必要）。
（6）出现严重的心衰失代偿、肺水肿、休克时的处理方法：①将病人送至上级医院治疗；②出现症状性低血压/心动过缓时，停用β受体阻滞剂；必要时使用正性肌力药物