慢性腹泻、消瘦

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病历摘要

     患者,男,75岁,因“间断腹泻、消瘦4年”于2005年7月入院。

     患者2001年10月无明显诱因出现腹泻,为糊状或稀水样便,无黏液脓血,无油滴或未消化食物,无恶臭,2~5次/日,严重时10次/日,每日大便总量300 g~600 g,每月发作1~2次,每次持续1~5日,服用八面蒙脱石(思密达)和黄连素好转,饮食不当或进食油腻食物后易复现。患者腹泻不伴发热、腹痛、里急后重,偶有恶心和呕吐,与腹泻无明显相关性;伴纳差,消瘦明显,1年体重下降13 kg。外院多次查大便常规+潜血(-)。既往曾于1955年患“肺结核”,抗结核治疗后复查X线胸片遗留钙化灶。不吸烟,偶饮酒。
分析讨论
患者腹泻时间超过2个月,成人慢性腹泻病因比急性腹泻更为复杂,常有以下几个方面:
(1)肠道感染性疾病;(2)肠道非感染性炎症,包括炎症性肠病、放射性肠炎、缺血性结肠炎、憩室炎等。(3)肿瘤,如大肠癌、腺瘤病、小肠恶性淋巴瘤和神经内分泌肿瘤等。(4)小肠吸收不良,分为原发性小肠吸收不良和继发性小肠吸收不良,后者包括消化不良(胰酶缺乏、双糖酶缺乏、胆汁排出受阻和结合胆盐不足等),小肠吸收面积减少(小肠切除过多、近段小肠-结肠吻合或瘘道等),小肠浸润性疾病(Whipple病、α-重链病、系统性硬化症等)。(5)动力性腹泻,包括肠蠕动紊乱(肠易激综合征、胃大部切除术后,迷走神经切断后、部分性肠梗阻、甲状腺功能亢进、肾上腺皮质功能减退等)。(6)药源性腹泻,如泻药(酚酞、不吸收二糖等)、抗生素、降压药(利血平、胍乙啶)等。

     该患者为无痛性腹泻,反复查大便常规和潜血阴性,消瘦明显,既往有肺结核病史,无服药和放射性治疗史。腹泻原因初步考虑为:吸收不良、肿瘤、肠结核。长期的腹泻可导致营养障碍、维生素K缺乏、体重减轻,严重者甚至发生营养不良性水肿,应引起重视。对慢性腹泻的病人要尽量找到病因,积极治疗原发病,不要盲目止泻。
       患者于2002年3月于外院查血淀粉酶(AMY)260~1751 U/L(正常值0~150 U/L),脂肪酶1302 U/L(23~300 U/L);腹部CT:胰腺未见异常。胃镜:慢性萎缩性胃炎,十二指肠球炎伴假憩室形成,降段未见异常。结肠镜示横结肠小息肉。消化道造影:胃炎、十二指肠球部变形、小肠黏膜增粗,部分可见雪片样改变。

     2002年9月复查血AMY仍高,一直无腹痛症状,予禁食水、静脉营养、生长抑素(善宁)治疗3天,无明显效果,AMY升至7000 U/L。

     2002年11月在我院消化科第一次住院。查血常规、肝肾功能正常;大便常规和潜血阴性,苏丹Ⅲ染色(-/±),便培养(-)。D-木糖试验0.68 g/5h、1.01 g/5h和2.1 g/5h尿(正常值≥1.2 g/5h),尿苯甲酰-L酪氨酸-对氨苯甲酸(BT-PABA)试验30.9%(正常值55%~75%); AMY 1318 U/L,脂肪酶(LIP)326 U/L(114~330 U/L),淀粉酶肌酐清除比率(CAmy/Ccr)0.044%(1%~4%)。血糖在正常范围。血白蛋白(ALB)27~29 g/L(35~51g/L);免疫电泳可见单克隆蛋白、IgA κ型,血Ig+轻链测定:IgA 18.4 g/L(0.7~3.8 g/L),κ轻链2060 mg/dl(598~1329 mg/dl),尿κ轻链59.50 mg/dl。骨穿:浆细胞1%。自身抗体:抗核抗体(ANA)(+)抗肌动蛋白型1:160(<1:40),抗平滑肌抗体(SMA) 1:320(正常阴性);抗麦胶蛋白抗体(AGA)AGA -IgG(+++),AGA-IgA(+++),抗肌内膜抗体(EMA)EMA-IgG(+),EMA-IgA(+);抗可提取性核抗原(ENA)抗体(-);抗心磷脂抗体(ACL)(+++);血沉(ESR)60 mm/h(男<15mm/h);结核菌素纯蛋白衍生物皮试(PPD)(+++)。

     X线腹平片显示中腹部多个钙化灶。腹B超示胰头增大,回声普遍减低,边界模糊。磁共振胰胆管成像(MRCP):胰腺钩突部增大,主胰管粗细不均。服胰酶制剂后大便可成形。因在外院查胃镜有十二指肠绒毛低平,全结肠镜(-),故不愿再接受内镜复查。

     诊断:慢性胰腺炎,巨淀粉酶血症,高球蛋白血症,麦胶性肠病不除外。

     服去麦胶饮食无效,患者长期服用胰酶(得每通)1~2片bid,仍间断腹泻,服用思密达、黄连素可好转。
     患者血淀粉酶增高明显,但临床无腹痛、呕吐、发热等急性胰腺炎表现,尿淀粉酶正常,淀粉酶肌酐清除率比值<1%,考虑为巨淀粉酶血症。巨淀粉酶(Macroamylase)是淀粉酶以非共价形式与免疫球蛋白或多糖结合,形成的一种有活性的循环免疫复合物,分子量可以在15~100万以上,不易通过肾脏清除,使血循环中淀粉酶活性升高,称巨淀粉酶血症。约1%~10%的人可能存在巨淀粉酶,Kohse等报告,2105例正常受检者中巨淀粉酶血症的出现率为1.8%,一般无诊断价值。当血清淀粉酶活性增高,而尿中正常,临床症状与急性胰腺炎不相符时要考虑巨淀粉酶血症。

     该患者慢性腹泻,粪便苏丹Ⅲ染色弱阳性,提示可能存在脂肪吸收不良,尿对氨基苯甲酸(PABA)排泄率下降、D-木糖试验部分正常、提示可能有胰腺外分泌功能障碍,MRCP示主胰管粗细不均,服胰酶后腹泻有好转。故考虑腹泻原因可能为慢性胰腺炎所致。但该患者既往无急性胰腺炎发作,亦无慢性胰腺炎常见诱因,如胆管疾病、慢性酒精中毒等,因此不除外自身免疫性或特发性胰腺炎。慢性胰腺炎确诊常依据影像学或组织病理学检查,本例患者腹部CT未见胰腺钙化,胰管改变为MRCP所见,但其特异性不如内镜逆行胰胆管造影(ERCP)。故慢性胰腺炎诊断有待商榷。

     患者抗心磷脂抗体(ACL)阳性较难解释。典型的ACL出现于原发性和继发性抗磷脂综合征(APS),可长期持续存在。然而,其他疾病如感染、恶性肿瘤、服药(如氯丙嗪等)或健康个体也可检出ACL,但常为一过性或持续几年后自行消失。有报告,约68%的粒细胞性白血病患者ACL抗体阳性,但均为低至中滴度阳性,ACL抗体滴度与白血病的活动有明显相关性。在感染性疾病和肿瘤患者中,ACL阳性与血栓和血小板减少等症状无明确相关。

     患者腹泻、脂肪吸收障碍,抗麦胶蛋白抗体(+++),抗肌内膜抗体(+);虽未行肠内膜病理活检,仍考虑存在麦胶性肠病可能。

     麦胶性肠病又称乳糜泻(celiac disease)、非热带口炎性腹泻,是慢性腹泻不可忽视的一种病因。过去人们认为,乳糜泻是一种主要累及胃肠道的少见病,但越来越多的证据显示,乳糜泻是一种由免疫机制介导的多系统疾病,临床上相对容易误漏诊,实际发病数远高于临床诊断病例。乳糜泻是由于含麦胶食物引起小肠的黏膜损害,以小肠吸收不良为主要表现。病理改变包括小肠黏膜平坦,绒毛萎缩,隐窝肥大,细胞增生,黏膜内炎性细胞浸润。去麦胶饮食可使患者临床症状及镜下损害得到改善。该病在欧洲高发,保守估计有症状者的发生率为千分之一,我国目前尚无明确的流行病学资料,估计发病率较低。近来越来越多的资料显示,麦胶性肠病与许多疾病的关系非常密切,其中包括疱疹样皮炎,并且该病患者的肿瘤发生率较普通人群有所增加。传统的诊断方法主要涉及诊断小肠吸收不良综合征的各种检查方法,如粪便苏丹Ⅲ染色,72 h粪脂定量检查,脂肪吸收试验,D-木糖吸收试验,胃肠道钡餐检查,小肠黏膜活检都是常用的方法,但遗憾的是前几种方法特异性和敏感性低,而小肠黏膜活检为有创伤性检查。有报道在乳糜泻早期,患者血清中即有高滴度AGA、EMA、抗网状纤维抗体(ARA)、组织谷氨酰胺转移酶(tTG)。

     麦胶蛋白分为α、β、γ、和δ四种,其中α麦胶蛋白对小肠黏膜具有毒性。AGA 以α麦胶蛋白作为底物,是最早用来对麦胶性肠病进行筛查的抗体之一。其敏感性和特异性各家报道不一,分别为52%~100%,46%~100%,抗麦胶蛋白IgA 抗体特异性较高,但敏感性亦较低。AGA 和抗肌内膜抗体(EMA)联用可提高阳性预测值,若EMA和AGA 均为阳性,黏膜病变率可达99.1%;若两者均阴性,黏膜正常率为99.1%。两者联用的敏感性和特异性甚至均可达100%。ELISA 法测定循环中AGA IgG 和IgA 成本低,应用广泛,因此目前推荐将其作为一线筛选抗体。小肠黏膜活检仍然是诊断麦胶性肠病的金标准。一旦诊断明确,去麦胶饮食可使患者临床症状及肠道镜下损害得到改善。

     另外,患者有难以解释的高球蛋白血症,应警惕浆细胞增殖性疾病或肿瘤可能。早在1937年Fairly 和Mackie 就将吸收不良中的脂痢归因于淋巴瘤。1978年Isaacson 等运用非特异性酯酶等组化技术证明肿瘤细胞的组织细胞特性,将这些与麦胶病相关的淋巴瘤称为肠型恶性组织细胞增生症(MHI);1985年他又运用单克隆抗体发现其所研究的MHI病例均为T细胞表型,且TCR-β基因重排提示淋巴瘤为T细胞源性。次年,O'Farrelly 等将其命名为肠病相关T细胞淋巴瘤(EATCL)。Muhammed等报告,对难治性乳糜泻患者行双球囊小肠镜诊断价值较高,24例乳糜泻患者经去麦胶饮食及激素治疗仍难缓解,均接受双球囊小肠镜检查,其中5例(占24%)有小肠孤立性溃疡、融合溃疡或环行溃疡,病理活检明确诊断为肠病相关T细胞淋巴瘤。
       患者出院后因腹泻原因仍不明确,伴难以解释的高球蛋白血症,长期于门诊随诊。
        2004年9月至2005年5月患者无腹泻。2005年6月患者进食冰西瓜后再次腹泻,每日5~6次黄色水样便。2005年7月于我院普内科第二次住院,血化验结果大致同首次住院,腹部CT未见慢性胰腺炎征象,胆囊颈部稍高密度影,胰管轻度扩张,左肾囊肿,双肾**区盐沉积。诊断仍考虑麦胶性肠病可能性大,给予去麦胶饮食、思密达等对症治疗好转出院。2006年2月门诊随诊,再次胃镜检查:慢性萎缩性胃炎伴糜烂,十二指肠球部及降部黏膜肿胀,性质待定。幽门螺杆菌快速尿素酶试验(Hp-RUT)(-),银染(Hp-WS)(+);行胃体窦、十二指肠上段多点活检(图1、图2),病理报告:胃肠黏膜相关淋巴组织淋巴瘤(MALToma),免疫组化:CD3(+)、CD5(-)、CD20(+)、CD30(-)、CD79α(++),ki-67 index约20%。给予三联抗Hp治疗4周(唉索美拉唑20 mg Bid、阿莫西林1.0 g Bid、克拉霉素500 mg,Bid);并转入我院血液科行1疗程CHOP化疗。出院后在当地医院继续化疗,电话随诊18个月,患者目前出现全身转移。
         MALToma是在黏膜和腺体等组织发生的具有边缘区细胞分化和表型的、低度恶性的结外B 细胞淋巴瘤。肿瘤生物学行为良好,生长缓慢,长期局限,呈“惰性”表现,仅后期才发生扩散。Hp感染与胃MALT淋巴瘤密切相关,胃MALT淋巴瘤的Hp阳性率达90%以上。在正常的胃黏膜中没有或仅有少量淋巴细胞,54%的Hp感染者的胃黏膜中出现淋巴细胞浸润,并可出现淋巴滤泡,根除Hp后,这些淋巴瘤组织可消退。胃肠MALToma的治疗包括外科手术切除、化疗、放疗及抗Hp等多种方法。

     乳糜泻与肿瘤有明确的共存关系,但原因不十分明确,一般认为与免疫异常有关,小肠局部慢性**也是原因之一。Green等总结381例乳糜泻患者22年的资料,其中43例(11%)发生了肿瘤,标准化患病率比值为1.5。其中小肠肿瘤的标准化患病率比值高达34,其次是食管癌(12)、非霍奇金淋巴瘤(9.1)、黑色素瘤(5.0)。以乳糜泻诊断为界,乳糜泻诊断后发生肿瘤的危险仅在非霍奇金淋巴瘤中升高(标准化患病率比值为6.2)。这些淋巴瘤既有T 细胞型也有B 细胞型,既有肠道内也有肠道外,而且与是否进行无麸质饮食治疗无关。乳糜泻与肿瘤关系的重要性在于:临床医生不能仅满足于乳糜泻的诊断,而是要警惕其表像背后的问题——肿瘤,尤其是小肠肿瘤,其发生的可能性比正常人高数十倍;而非霍奇金淋巴瘤即使是在进行无麸质饮食治疗中发生率也高于常人数倍,值得临床重视。
点评
患者主要表现为腹泻和吸收不良,入院时根据辅助检查指标诊断为慢性胰腺炎、高球蛋白血症和乳糜泻,在发病4年后,第2次住院确诊为胃肠黏膜相关淋巴组织淋巴瘤,该诊断使令人困惑的多元论转为一元论。作者最后讨论了乳糜泻与肿瘤的关系

[ 本帖最后由 郭三 于 2008-3-8 14:42 编辑 ]

纽*伦

I服了YOU，以上检查半数以上，小弟都没有听说过。学习了。

x****0

精彩发言

n****n

乳糜泻Celiac disease

y****3

受益匪浅，多谢了

明**天

这么复杂！