骨科疼痛的药物治疗 2

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骨科疼痛的药物治疗  2       
      近来证明，COXl和COX2的活性在一定程度上是重叠的。COX2抑制药的胃肠道反应、血小板抑制作用较轻，但仍可导致周围水肿、水钠潴留和高血压。由于前列环素产生减少，COX2抑制药可能引起心肌缺血并发症。
NSAIDs还可分为酸类和非酸类：
酸类NSAIDs都是高脂--水极性，pKa3.5～5.5，蛋白结合率高(90％～95％以上)，剂量自几毫克(氯诺昔康)到0.8克(水杨酸)，药动学参数不同。酸类NSAIDs可开放血管内皮层，在肠、肾和骨髓内浓度高，特别在酸性环境下(炎性组织，上消化道，肾[根据相关法规进行屏蔽]管)浓度更高，解释了其不良反应主要发生在上述脏器。上呼吸道慢性炎症可导致药物在粘膜蓄积，是阿斯匹林哮喘的原因。酸类药可分为四类：   
(1)低强度、短半衰期，如布洛芬，用于偶发、轻度炎性痛；
(2)高强度、短半衰期，如双氯芬酸、氯诺昔康、酮洛酸、吲哚美辛，用于急性痛和慢性疼痛的爆发痛。酮洛酸和氯诺昔康可注射；
(3)中强度、中半衰期，如萘普生；
(4)高强度、长半衰期，如昔康类，此类药有高度肠循环，半衰期数天，用于慢性痛，但胃肠道不良反应较重。
非酸类的代表药为乙酰胺基酚(acetaminophen)，pKa为中性，血浆蛋白结合率低，全身均匀分布，仅有解热镇痛作用，几无抗炎作用，肾毒性低，胃肠道不良反应小，是急慢性疼痛治疗的重要药物。乙酰胺基酚抑制周围和脊髓前列腺素释放，并对有脊髓镇痛作用的血清素有一定效应。它和其它NSAIDs药物均可减少中枢一氧化氮（NO）产生，但仅有乙酰胺基酚可以抑制COX3同工酶。乙酰胺基酚加NSAIDs在多种动物和人体表现协同作用。乙酰胺基酚易于透过血脑屏障，故有中枢和外周双重作用。其严重不良反应少，但可能导致肝脏毒性。
乙酰胺基酚、氯诺昔康、酮洛酸、酮洛芬和双氯酚酸是目前少数可用于静脉注射的NSAIDs类药物。乙酰胺基酚可口服、直肠或静脉给药。剂量：单一药物镇痛时，1g／6h；在肝功能不全或用酶P-450诱导药(如抗惊厥药)时，剂量每天不超过4g；与NSAIDs合用剂量每天不超过4 g；直肠给药吸收较慢且不稳定，首剂不小于2 g，继之1 g／4h。
日间手术或中小手术后推荐使用乙酰胺基酚(1 g／6h)加NSAIDs类(如此氯酚酸100m g／4h，或酮洛酸，酮洛芬，吲哚美辛，氯诺昔康)。乙酰胺基酚＋NSAIDs和乙酰胺基酚＋可待因都表现为疼痛减轻更快，持续时间更长，不良反应减轻，而乙酰胺基酚＋***虽表现为镇痛作用增强，不良反应减轻却不明显。
近年研究证实了NMDA-NO-COX在疼痛中的相互关系。PG和NMDA在炎性伤害性疼痛时有相互作用，脊髓的NMDA受体激活，PGE2**脊髓释放NO，NO与COX反应并增加酶的活性，使PG的释放增加。COX还减低**抗伤害作用的耐受性。长时间应用**可激活疼痛促进系统NMDA-NO-COX，并降低了镇痛效能，而联合应用NSAIDs，NMDA抑制药和**类药似乎不易产生耐受性并可增效镇痛作用。
4.3.2 **类药物
**类药物用于非**药物不能控制的疼痛。现在主张，中到重度疼痛的早期也可用**药。**类药物的受体激动效应和亲和力不同，μ受体与疼痛最相关，没有封顶作用。慢性疼痛病人虽可发生**耐受，但极少发生**成瘾现象。
4.3.2.1 **类药物分类  **类药物依强度分为弱**药(与受体不饱和结合)和强**药，依受体作用类型分为激动药、部分激动药、激动拮抗药和拮抗药。近年来研究表明，强**药用于慢性非癌痛可以减轻疼痛，改善功能，同时不产生快速耐受或精神依赖。我国**类药物治疗非癌痛的使用指南指出其适应证为：中到重度疼痛；诊断明确的非癌痛，尤其注意查明疼痛的病理原因以及是伤害性或神经源性疼痛；年龄≥40岁；NSAIDs和弱**药无效或理疗等综合治疗方法失败需用强**药治疗。用药前应对病人进行生理和心理状况的评估，病人必须签署知情同意书。
4.3.2.2 **类药物的作用与副作用  **类药物均有共同的治疗作用和不良反应，包括镇痛、镇静、缩瞳、呼吸抑制、恶心呕吐、便秘、瘙痒、尿潞留、出汗、耐受性、躯体依赖和精神依赖。除便秘为终身不耐受的不良反应，缩瞳为较长时间不耐受外，其余所有不良反应均在l～2周内产生耐受。
4.3.2.3 主要不良反应的治疗：
(1)恶心、呕吐：为短时耐受的不良反应。一线治疗药为胃复安l0mg，3～4次／天，但对***等药物引起的恶心呕吐疗效较差。其他一线止吐药还有：氟**每天5mg，但也有报告每天2.5～5mg即可引起锥体外系统症状；作用于5-HT：受体的药物恩丹西酮8mg，2～3次／天或格拉斯琼每天3mg等；**有良好的止吐及与其他止吐药协同作用，5～l0mg，l～2次／天。氯丙嗪每次5～l0mg，缓慢静注，止吐效应良好，但缺陷是可能导致低血压和过度镇静。
(2)呼吸抑制：强**和疼痛是呼吸抑制的**。严重者可用纳洛酮每次0.1～0.2mg，使呼吸恢复到8次／分以上。如无效，应倍增剂量直至2.0mg，4～6h应重复用药。
(3)镇静和嗜睡：过度镇静如排除脑部疾病或其他原因引起的功能障碍，提示药物过量。轻度镇静者可使用**、右旋**、**等中枢兴奋药。
(4)便秘：是**类药物顽固的并发症，治疗包括增加纤维素等促进肠蠕动的食物，番泻叶、果导、硫酸镁、甘露醇等致泻药，口服纳洛酮或去甲纳曲酮。由于便秘既与**类中枢作用相关，也取决于其在胃肠道的浓度，故用非口服制剂(如**透皮贴剂)其发生率明显较低。
**是合成的**药，镇痛强度为**的70～l00倍。分子量低(334)，脂溶性高(脂水分布系数814)，具水溶性，无皮肤**和皮肤代谢，经皮吸收完全。血浆蛋白结合率高(84％，**为40％)，组织分布容积大(200 L)。多瑞吉是经皮的**给药系统，是慢性中到重度疼痛较理想的选择。**经皮贴剂易透过血脑屏障，无胃肠道和肝脏首过作用，因而镇痛作用强，胃肠道不良反应低。代谢产物无药理活性，可用于肝、肾功能障碍病人。极少产生组胺释放，其引起心动过缓发生率低，不具临床意义。
4.3.3 其它镇痛药物
4.3.3.1 抗抑郁药：抗抑郁药可用于腰背痛和关节痛等，对持续进展性疼痛、撕裂痛和痛觉高敏一样有效，但疼痛很少能完全消除，不良反应较强是其主要缺陷。镇痛作用与镇静、抗焦虑、肌松、恢复睡眠有关。
4.3.3.2 抗焦虑药：**、舒乐安定、氯硝安定等与大脑边缘系统内况受体结合，开放氯离子通道，激动GABA受体，发挥镇静、催眠、抗焦虑、肌松、抗惊厥作用。依剂量不同，其作用依次表现为抗焦虑-遗忘-镇静-催眠。
4.3.3.3 ***：弱的**受体激动药，对μ受体亲和力为**l／6000，同时抑制中枢5-羟色胺和去甲肾上腺素的释放和再吸收，增强中枢对疼痛下行性传导抑制。两种机制相加，单胺源性作用拮抗μ受体呼吸抑制，但在肾衰病人仍应警惕呼吸抑制。低耐受性、低依赖性、低血浆蛋白结合率(20％)，极少心血管抑制，无括约肌作用，不引起便秘和尿潞留，不造成胆、胰痉挛。主要不良反应是恶心呕吐，但如以小剂量开始(25mg，2次／天)，逐步增量，最大量每天不超过400mg，可明显减低恶心、呕吐、头痛、困倦等不良反应。
4.3.3.4 **：作用机制包括与NMDA受体非竞争性结合作用、**受体作用、烟碱和毒草碱作用。神经和软组织损伤引起疼痛，可导致中枢神经敏化，部分原因是通过兴奋性氨基酸(NMDA)受体激动所致，现在仅有的7种NMDA受体拮抗作用的药物是4种NMDA受体拮抗药氮胺酮、金刚烷胺、右旋甲氧甲基**喃、memantine以及3种**类药美散酮、右丙氧吩(dextropropoxyphene)和ketobemidone。小剂量氮胺酮(1～2μg?kg-1?min-1)合并**静注对骨科术后痛有协同作用，小剂量**复合强**或局麻药全身或椎管运用有超前镇痛作用。在周围神经受压、损伤者，镇痛效果尤为良好。
研究表明，竞争性和非竞争性NMDA受体拮抗药可抑制**耐受的产生。非竞争性NMDA受体拮抗药MK—801可减轻**耐受和依赖，但不影响**类抗伤害作用。
在**类和兴奋性氨基酸特别是NMDA受体间有正反馈机制，城内注射小剂量氮胺酮(1mg)可增强实验动物的**镇痛作用。
**耐受常伴有**受体功能下调和NMDA受体激活。
4.3.3.5 α2-肾上腺素能受体激动药：α2受体激活可抑制中枢和外周去甲肾上腺素的释放，降低伤害性传导，调控体温和运动行为，口服、肌注或椎管内注射可乐定已广泛用于急慢性疼痛治疗，与局麻药、**类药物在中枢和外周均有镇痛协同作用，对**药物耐受的慢性痛，也有镇痛作用。
4.3.3.6 降钙素:有显著的镇痛作用，作用机制尚不十分清楚，可能与调节下行性疼痛感觉控制通路有关。降钙素除了用于治疗骨质疏松症外，对幻肢痛甚至复杂性区域疼痛综合征(CRPS)也有较好疗效。
4.3.3.7 激素类
   激素的镇痛作用尚未证实，作为镇痛目的应用，目前尚有不同的观点，所以应严格掌握适应证和禁忌证。激素的适应证有癌性痛，尤其是骨转移性痛和某些急性骨关节、肌肉、韧带、肌筋膜炎性反应引起的疼痛等。禁忌证有骨质疏松症、骨折创伤修复期、糖尿病、高血压、活动性消化性溃疡、感染性疾病等。提倡单一用药，不宜两种(或以上)品种合用，避免重叠用药，相同性质药物联合或重叠用药，只是增大药量，并不能提高疗效，反而增多不良反应发生率。
    单一药物镇痛和单纯镇痛有时很难达到理想的治疗效果，可根据患者的实际情况采取联合用药，积极的对因治疗，以增加疗效，减少不良反应。有学者认为对骨科疼痛的处理是一种对症治疗，有掩盖病情、延误治疗之嫌。但目前较一致的观点认为在明确诊断后，或在诊疗过程中，合理根据病人情况选择合理的镇痛药物能缓解病人机体疼痛，减轻病人精神压力，有利于提高病人生活质量，辅佐病因学治疗的顺利进行。总之．骨科疼痛治疗涉及骨科、麻醉及药理多项领域，只有认真分析疼痛产生的原因及各种疼痛治疗的利弊，才能安全、有效地治疗骨科疼痛。

小***徒

谢谢楼主，分享了

y****8

thanks