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更新治疗理念 提高研究水平由中国医学科学院肿瘤医院主办、美国专业医学继续教育(CME)公司prIME Oncology协办的第一届亚洲国际乳腺癌高峰***于2007年8月24日至27日在北京召开,旨在帮助中国医师及时了解国际上乳腺癌研究的最新进展,并为其提供与美国和亚洲其他国家及地区同道学术交流的平台,从而提高中国乳腺癌治疗水平。
会上,国内外著名乳腺癌专家齐聚,有400余名国内外医师参会。美国圣安东尼奥乳腺癌年会(S**S)组织者Suzanne Fuqua教授也亲自到会祝贺。除报告乳腺癌研究最新进展外,会议还就乳腺癌多学科、多中心临床研究展开了讨论。这些新成果、新思路和新策略无疑有助于更新我们的治疗理念,促进我们提高临床研究水平。
辅助治疗:靶向、个体化治疗是方向
在辅助化疗方面,国内外专家的报告主要有以下要点:①从上世纪70年代的CMF方案[环磷酰胺(CTX)+甲氨蝶呤(MXT)+5-氟尿嘧啶(5-FU)],到80年代的蒽环类为主方案,再到90年代的含紫杉类方案,直至最近的化疗联合靶向治疗,大量临床试验已经证实,化疗能够提高早期乳腺癌患者的长期生存率。②早期乳腺癌临床试验协作组(EBCTCG)于2005年发表的荟萃分析结果也表明,对50岁以下患者,辅助联合化疗与安慰剂相比,15年复发率分别为41.1%与53.3%(P<0.00001),死亡率分别为32.4%与42.4%(P<0.00001);对50~59岁患者,相应的15年复发率分别为53.4%与57.6%(P<0.00001),死亡率分别为47.4%与50.4%(P<0.00001)。③含蒽环类联合化疗方案优于CMF方案。④含紫杉类方案的疗效对某些患者优于非紫杉类方案。紫杉醇的给药方式趋向于每周给药或每2周给药1次,而多西他赛一般每3周给药1次。⑤当采用AC→T方案时,剂量密集治疗优于3周治疗。分层分析显示,对雌激素受体(ER)阴性的患者,密集治疗的效果更好。⑥对HER-2阳性的患者,应考虑选择含曲妥珠单抗的联合方案。HERA、NSABP B-31和N9831、BCIRG 006研究结果表明,HER-2阳性早期乳腺癌妇女应用曲妥珠单抗能使乳腺癌复发风险降低46%~52%,死亡风险降低1/3。
个体化辅助化疗的研究尚处于探索阶段。近年来,应用微阵列技术分析乳腺癌分子异质性以及指导临床个体化治疗受到了广泛关注,并已开展了多项相关临床试验:①PACCT-1研究选择淋巴结阴性、ER和(或)孕激素受体(PR)阳性、HER-2阴性的乳腺癌患者,先测定其RS(复发危险分数)。RS<11者,单用内分泌治疗;RS为11~25者,随机分配接受内分泌治疗或化疗+内分泌治疗;RS>25者,采用化疗+内分泌治疗。该研究于2006年5月1日启动,预计入组11000例患者。②EORTC-BIG研究纳入6000例淋巴结阴性患者,先评估其临床危险度和基因组学危险度(根据70个基因来评估)。若评估结果均为高危或其中之一为高危,则考虑化疗;若均为低危,则不化疗。③目前有两项国际多中心临床试验(TEACH和ALTTO研究)正在评估新的靶向治疗药物拉帕替尼在早期乳腺癌辅助治疗中的作用。④E5103研究为评估贝伐单抗疗效的临床试验。上述研究均为基于基因型和表型的个体化治疗试验,他们将是未来乳腺癌辅助化疗或化疗联合分子靶向治疗的研究方向之一。
内分泌治疗是个体化辅助治疗的最好范例。多年来的临床实践已经证实,只有激素受体阳性的乳腺癌患者采用辅助内分泌治疗才能取得较好疗效。临床上,ER和芳香化酶是内分泌治疗的常用靶点。
口服他莫昔芬(TAM)5年一直是乳腺癌术后的标准辅助内分泌治疗。近年来的临床试验结果已经证实,对绝经后受体阳性的乳腺癌患者,芳香化酶抑制剂(AI)的疗效优于TAM。基于临床试验的结果,国内外治疗指南均认为,对绝经后受体阳性的乳腺癌患者,最佳治疗应包括初始使用或在TAM后序贯使用AI。对绝经前患者,AI联合卵巢抑制的临床试验正在进行之中。
在乳腺癌辅助治疗方面,未来研究方向包括:①分子预测标志物的研究,这类研究将有助于鉴别哪些是高危复发患者,从而有助于对这些患者进行个体化靶向辅助内分泌治疗;②开发新的内分泌治疗药物;③内分泌药物之间或内分泌药物与其他抗癌药物的合理联合使用;④内分泌药物与生物治疗的联合使用;⑤新辅助内分泌治疗;⑥新的内分泌药物用于乳腺癌的预防;⑦内分泌药物的耐药机制及其逆转。
转移性乳腺癌:趋向于“慢性病”治疗模式
国内外专家在报告中一致认为,目前转移性乳腺癌(**)的治疗越来越趋向于“慢性病”的治疗模式,即在改善患者生活质量的同时,延长患者的生存期。基于这一目的,在选择最佳治疗手段时,要考虑两方面的因素:①临床方面,包括肿瘤部位、侵犯范围、器官功能、无病生存期、既往治疗、患者愿望与选择和合并症等;②生物学方面,包括ER和PR状况、HER-2扩增/过度表达情况、P53、表皮生长因子受体(EGFR)和单核苷酸多态(SNP)等。
化疗和内分泌治疗仍是**的有效治疗手段。目前尚无标准的一线化疗方案,但临床研究结果表明,含蒽环类和含紫杉类方案优于其他方案。常用方案包括多药联合化疗以及单药序贯化疗。两者均为治疗**的有效方案。所不同的是,对肿瘤进展快、有症状、一般状况好、无严重合并症的患者,一般选择多药联合化疗,而对肿瘤进展较慢、一般状况较差者可选择单药序贯化疗。
对低危、病变发展慢、无症状的内脏转移、骨和软组织转移、ER和(或)PR阳性的患者,可首选内分泌治疗。临床试验结果已表明,对绝经后患者,AI的疗效优于TAM。
近来,新的靶向治疗药物应用于临床并已取得了显著疗效。对HER-2阳性的**,应首选曲妥株单抗±化疗。最近研究结果表明,对既往蒽环类、紫杉类和曲妥株单抗治疗失败的患者,拉帕替尼联合卡培他滨的疗效显著优于单用卡培他滨。另外,抗血管生成药贝伐单抗联合紫杉醇的疗效优于单用紫杉醇,可考虑作为**的一线治疗方案。
由于三阴性乳腺癌(ER、PR和HER-2均为阴性)的预后差,治疗较困难,其研究近年来受到了广泛关注。专家们认为,含铂化疗方案可能优于其他方案。
晚期乳腺癌常常产生耐药性,耐药性乳腺癌的治疗是非常困难的。一般来说,如果在辅助治疗或一线治疗后1年以上出现复发或转移,则解救方案仍可考虑使用与原方案相似的方案。如果在辅助或一线方案化疗后很快出现进展,则应考虑更换方案。由于在辅助或一线化疗中常常采用含蒽环类联合化疗方案,故在解救方案中应采用与蒽环类无交叉耐药且有效的方案。目前,临床上可采用含紫杉类、长春瑞滨、吉西他滨或曲妥株单抗的联合方案。对蒽环类和紫杉类均耐药的患者,可采用含卡培他滨的联合方案治疗。中国医学科学院肿瘤医院报告以含铂两药联合方案(顺铂分别联合吉西他滨、多西他赛或长春瑞滨等)治疗蒽环类耐药性乳腺癌,疗效较好,且经济方便,引起了与会者的极大兴趣。
然而,**的治疗仍面临着巨大挑战。如何进一步延长**患者的高质量生存期是临床医师的重要研究课题。对乳腺癌进行分子分型、开展有针对性的个体化靶向治疗是**未来的重要研究方向。
乳腺癌筛查和化学预防:重要性日益凸显
本届***报告了关于乳腺癌化学预防的几项重要临床试验的结果。NSABP P-01研究纳入13400名高危妇女,随机分入口服安慰剂或TAM 5年组,平均随访3.5年时终止研究。结果显示,TAM不能预防ER阴性乳腺癌的发生,但能显著降低ER阳性乳腺癌的发生率。安慰剂组和TAM组分别有31例和36例发生了浸润性乳腺癌,分别有150例和41例发生了ER阳性乳腺癌,分别有18例与8例发生了小叶原位癌(LCIS),分别有23例和3例发生了不典型增生(ADH)。
IBIS-1研究将7152名高危妇女随机分为TAM组和安慰剂组,治疗5年。中位随访50个月时,TAM组和安慰剂组分别有69例和101例发生了乳腺癌(P=0.013),43例和17例发生了血栓(P=0.001),11例和5例发生了子宫内膜癌(P>0.05),25例和11例死亡(P=0.028)。中位随访10年时,两组的生存率无显著差异,全因死亡总例数分别为55例和65例(P=0.36),子宫内膜癌例数分别为11例和17例(P=0.25)。
Star研究将19747名绝经后高危妇女随机分为口服TAM组(20 mg/d×5年,9872名)与雷洛昔芬组(60 mg/d×5年,9875名)。结果显示,TAM组和雷洛昔芬组浸润性乳腺癌的发生例数分别为163和168例(P=0.83),非浸润性(原位)乳腺癌分别为57例和80例(P=0.052);两组患者脑卒中、缺血性心脏病和骨折的发生率相似,两种药物对患者生活质量的影响也相似。该研究结果表明,雷洛昔芬预防原发浸润性乳腺癌的疗效与TAM相同,而在预防非浸润性乳腺癌方面的疗效不如TAM,但致血栓栓塞事件、子宫癌和白内障危险低于TAM。
上述研究结果表明:①口服TAM可显著减少浸润性ER阳性乳腺癌发生率,且其作用可以延续至停用TAM治疗后,但若在试验期间同时应用激素替代治疗,则不能显著降低浸润性乳腺癌发生率;②大多数不良反应见于TAM治疗期间;③随着随访时间的延长,风险-效益比显著改善;④TAM的预防作用对绝经前妇女尤其明显;⑤绝经前妇女先用TAM,进入绝经期后再改用AI,这种联合途径有可能是一种最佳预防策略。
目前正在进行中的预防试验包括:①绝经后妇女,包括比较阿那曲唑和安慰剂的IBIS-2研究和比较依西美坦和安慰剂的EXCEL研究;②绝经前妇女,包括卵巢抑制和比较塞来昔布与安慰剂的研究。
乳腺癌筛查的影像技术包括乳腺钼靶X线摄影、超声、MRI、CT和核医学等。乳腺钼靶检查可显著降低40岁以上妇女的乳腺癌死亡率,因此,对40岁以上妇女,推荐每年检查一次。对高危妇女(一生中乳腺癌发生风险>20%),推荐每年进行钼靶和MRI检查。
乳腺癌预后评估:有助于指导个体化治疗
与乳腺癌预后相关的因素很多,主要包括淋巴结受累情况,肿瘤大小,肿瘤分级,ER状况,HER-2表达、增殖和DNA状况,以及脉管受侵等。
本届***重点介绍了21个基因检测和70个基因检测的预后价值。利用21个基因(16个肿瘤基因和5个参考基因)进行评分,有助于预测乳腺癌复发危险。一项对接受TAM治疗的淋巴结阴性、ER阳性患者的研究表明,低危(RS<18)、中危(RS 18~30)和高危(RS≥31)组的10年远处复发率分别为6.8%、14.3%和30.5%。NSABP B-20研究显示,高危组患者可从CMF方案中受益,但不能从TAM治疗中获益。NSABP B-14研究显示,低危和中危组患者可从TAM治疗中获益,而高危组患者则不能从TAM治疗中获益。
除了预测复发以外,21个基因的测定尚有助于指导个体化治疗方案的设计。PACCT-1试验即是这方面的探索。
根据70个基因评估复发风险并结合临床评估结果,同样可评估淋巴结阴性患者的复发危险,并指导是否化疗。
目前,已知的可用于选择辅助治疗方案的预测因素有:①ER,ER阳性预示对内分泌治疗敏感,通常对化疗敏感性较差;②Ki67,Ki67值高通常预示对化疗敏感;③HER-2,HER-2过度表达预示可从HER-2靶向治疗中受益,且对蒽环类和紫杉类敏感。正在研究中的预测因素包括:①Top-II改变预示可能对蒽环类敏感;②Tau高表达预示可能对紫杉醇疗效差。
放射治疗:保乳不可或缺的组分
会上,中国医学科学院肿瘤医院余子豪教授报告了乳腺癌的放射治疗(放疗)进展。他介绍,保乳治疗已成为Ⅰ、Ⅱ期乳腺癌的主要治疗方法,大量随机分组研究的结果已经证明,早期乳腺癌保乳手术+放疗的疗效与改良根治术相比无明显差异。
经过几十年的临床研究,现已得出了一些对指导保乳临床实践有重要指导意义的结论。一是早期乳腺癌保乳术后是否必须做放疗的问题。Vincent Vinh-Hung等通过对国际上15项临床随机研究共计9422例患者的综合分析得出了三个重要结论:保乳术后不做放疗者的复发危险是做放疗者的3倍,不做放疗者的死亡危险增加8.6%,至今尚未发现保乳术后可不做放疗的病理因素或临床因素。因此,保乳术后的放疗是必不可少的。
二是早期乳腺癌保乳术后放疗和化疗的次序问题。美国哈佛医学院放射治疗联合中心(JCRT)随机分组研究的随访结果显示,保乳术后先化后放组的10年无事件生存率、无远处转移生存率和总生存率分别为43%、55%和61%,而先放后化组分别为40%、49%和56%,两组相比无显著性差异(P分别为0.88、0.70和0.41)。Smitt等报告了切缘状态对放化疗次序的影响。对于切缘无肿瘤者,保乳术后的放化疗次序对疗效无影响。对于切缘有肿瘤者,先化后放组的复发率为29%,先放后化组为4%。
为进一步提高早期乳腺癌保乳治疗的效果,目前可以采取下列措施。一是调强适形放疗。调强适形放疗为进一步提高乳腺癌切线照射的剂量分布提供了可靠的方法。靶区内的剂量分布更为均匀,尤其是乳腺上下部的剂量均匀性得到了明显的改进。
二是部分乳腺短程放疗。早期乳腺癌保乳治疗后乳腺内复发多位于原发灶周围。近年来有学者提出,保乳术后不需做全乳照射,而改做原发灶所在的象限照射,所用照射技术为组织间插植或调强适形放疗,疗程的时间也由常规照射的6~7周缩短为1周左右。部分乳腺短程放疗的优点如下:①减少了乳腺及其邻近正常组织的照射,进一步改善了患者的生活质量;②解决了放化疗的衔接难题;③方便患者;④提高了设备的利用率。
三是腋窝前哨淋巴结的临床研究。从目前的研究结果来看,前哨淋巴结检测完全有可能替代腋窝淋巴结解剖,为乳癌患者提供可靠的评价预后的指标。前哨淋巴结检测的应用还对腋窝淋巴结的治疗模式产生深刻的影响,目前认为临床上无腋窝淋巴结肿大者,前哨淋巴结检测无转移者可不做腋窝淋巴结解剖,有转移者可做淋巴结清扫,亦可做腋窝放疗。比较保乳治疗时腋窝淋巴结清扫和腋窝放疗的随机对照研究显示,两组患者在15年总生存率、无病生存率、远处转移率和局部复发率方面均无显著性差异,淋巴结清扫组的单独腋窝复发率低于放疗组(1%对3%,P=0.04)。
如何合理治疗晚期乳腺癌?
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中国医学科学院肿瘤医院徐兵河教授在会上介绍了晚期乳腺癌治疗进展。
近年来由于治疗的进步,乳腺癌患者的生存率明显提高,但仍有部分患者出现复发转移。另外,一部分患者在就诊时已是晚期。对这些患者进行合理治疗,同样能够提高生活质量,并延长生存期。
化疗
近年来,化疗联合生物治疗已使晚期转移性乳腺癌的有效率从20%~40%提高到60%~80%,完全缓解(CR)率从0提高到15%,但最佳化疗期限尚不清楚。迄今共有6项维持治疗的随机临床试验。其结果提示,6个月以上的化疗可能比短疗程化疗更为有效。6个月以上的化疗可使肿瘤进展时间(TTP)延长3~6个月,但也会增加治疗相关性毒性,且并未显著延长患者的生存期。因此,是否行6个月以上化疗应依据肿瘤缓解情况、症状缓解情况以及治疗相关性毒性而定。目前的一种治疗策略是,在化疗取得CR或部分缓解(PR)后,再化疗1~2周期后停用,出现肿瘤进展时再考虑下一程化疗。随机分组试验已证实,这种治疗策略的疗效与持续化疗相同而毒性较低。另一种治疗策略是序贯应用不同的治疗手段,如在化疗取得CR或PR后,用内分泌治疗维持。
对于耐药性晚期乳腺癌,由于在辅助或一线化疗中常采用含蒽环类联合化疗方案,故在解救方案中应采用与蒽环类无交叉耐药且有效的方案,目前临床上可采用含紫杉类、长春瑞滨、吉西他滨或曲妥珠单抗的联合方案。对蒽环类和紫杉类均耐药者,可予含卡培他滨的联合化疗。
中国医学科学院肿瘤医院报告,应用吉西他滨+顺铂方案治疗50例蒽环类耐药性晚期乳腺癌患者,在可评价疗效的47例中,CR 2例,PR 18例,疾病稳定(SD)18例,疾病进展(PD)9例,总有效率为42.6%,中位TTP为4.5个月;应用多西他赛+卡培他滨方案治疗16例蒽环类耐药性晚期乳腺癌患者,CR 2例,PR 7例,SD 4例,PD 3例,总有效率为56.2%,中位缓解期为5个月(2~14个月)。
内分泌治疗
内分泌治疗方便、疗效确切且毒性小,特别适用于晚期乳腺癌患者。目前公认,年龄>35岁、术后无病生存期>2年、骨和软组织转移、无症状的内脏转移、雌激素受体(ER)或孕激素受体(PR)阳性的患者,可首选内分泌治疗。
必须根据患者的月经状况选择合适的内分泌治疗。绝经前患者可选用黄体生成素释放激素类似物(LHRHa)。绝经后患者可选用芳香化酶抑制剂(AI)。各年龄段患者均可选用他莫昔芬(TAM)和孕激素。依西美坦、阿那曲唑和来曲唑是目前研究最多且最深入的新一代AI。大量研究表明,AI作为晚期乳腺癌患者的一线治疗方案,其疗效优于TAM。
生物靶向治疗
曲妥珠单抗 对于HER-2过表达的乳腺癌患者,化疗+曲妥珠单抗的疗效显著优于单用化疗。临床前研究证实,多西他赛(T)、卡铂(C)与曲妥珠单抗(H)有协同作用。基于这一结果,国际乳腺癌研究组(BCIRG)开展了一项评价H联合T或TC一线治疗HER-2阳性复发转移性乳腺癌的Ⅲ期临床试验,结果发现,TH和TCH均为非常有效的方案,其有效率高,中位TTP>10个月,且患者对其耐受性均良好。
帕妥珠单抗 2007年ASCO年会报告了曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗治疗HER-2阳性、曾经用过三线以上治疗和(或)曲妥珠单抗治疗的晚期乳腺癌的Ⅱ期临床试验结果。33例患者中,CR 1例,PR 5例,SD≥6个月7例,SD<6个月和PD各10例。
拉帕替尼 Spector等报告了拉帕替尼单药(1500 mg/d)治疗难治性炎性乳腺癌(曾用过蒽环类或复发)的Ⅱ期临床试验结果。对于HER-2过表达的患者,PR达62%,而对于表达EGFR、不表达HER-2的患者,PR仅为8.3%。这表明拉帕替尼疗效与HER-2过表达密切相关。
一项国际多中心Ⅲ期临床试验显示,拉帕替尼联合卡培他滨治疗可提高晚期乳腺癌患者的疗效。321例HER-2过表达的晚期乳腺癌患者被随机分组,一组接受拉帕替尼+卡培他滨治疗,另一组接受卡培他滨单药治疗。联合治疗组和单药治疗组的中位TTP分别为36.9周和19.7周,联合治疗组的脑转移发生率显著降低,而两组的不良反应发生率相似。
在2007年ASCO会议上,有学者报告了一项比较拉帕替尼联合紫杉醇与单用紫杉醇一线治疗转移性乳腺癌的临床试验结果。该随机双盲研究共纳入580例未不可治愈的Ⅲ~Ⅳ期患者,既往未经治疗。结果显示,对HER-2阴性或未经检测者,两组患者的TTP、无事件生存期(EFS)和总生存期(OS)无显著性差异,而对HER-2阳性者,联合组的疗效显著优于单药组。这提示,拉帕替尼联合紫杉醇有可能成为HER-2阳性转移性乳腺癌的一线治疗方案。
美国Dana-Farber肿瘤研究所Lin博士报告了拉帕替尼治疗乳腺癌脑转移的Ⅱ期临床试验(EGF105084)结果。患者为HER-2阳性,曾经用过曲妥珠单抗和全脑放疗。结果表明,单用拉帕替尼对HER-2阳性复发性脑转移患者有效,虽然其活性中等,但部分患者用药后表现为持续性脑肿瘤体积缩小,且中枢神经系统症状改善或稳定。
以上结果表明,拉帕替尼是HER-2阳性乳腺癌有效的靶向治疗药物。它与曲妥珠单抗无交叉耐药,且能通过血脑屏障,对曲妥珠单抗耐药及脑转移的患者是又一新的选择。
晚期乳腺癌内分泌治疗现状
晚期乳腺癌的内分泌治疗进展--------------------------------------------------------------------------------
会上,美国圣弗朗西斯科加州大学Rugo教授综述了晚期乳腺癌的内分泌治疗进展。内分泌治疗是乳腺癌研究进展最快的领域之一。
内分泌治疗发展历程
在第三代芳香化酶抑制剂(AI)出现之前,他莫昔芬(TAM)一直是晚期乳腺癌内分泌治疗的金标准,甲羟孕酮和甲地孕酮常作为TAM治疗失败的晚期乳腺癌的二线内分泌治疗方案,AI则用于绝经后激素受体阳性的乳腺癌患者。
目前最常用的药物是第三代AI,包括非类固醇类AI如来曲唑和阿那曲唑以及类固醇类AI如依西美坦。国际多中心临床研究证明,TAM治疗失败的复发转移乳腺癌二线治疗,第三代AI比甲地孕酮更有效;复发转移乳腺癌一线内分泌治疗,第三代AI疗效明显优于TAM。有研究表明,在晚期乳腺癌治疗中,氟维司群与现有的内分泌治疗药物间无交叉耐药,其疗效略优于TAM,至少与阿那曲唑等效且副作用较小。
序贯内分泌治疗措施
关于晚期乳腺癌患者内分泌治疗,目前的主要问题是:乳腺癌内分泌治疗药物之间是否存在交叉耐药?如果没有,如何合理组合现有内分泌治疗药物才能达到最好的效果?
TARGET试验结果表明,阿那曲唑-TAM组的中位肿瘤进展时间(TTP)为28.2个月,而TAM-阿那曲唑组仅为19.5个月;来曲唑025研究也证实,来曲唑-TAM组的中位疾病缓解时间为35周,明显优于TAM-来曲唑组的16周。这些研究表明,激素敏感的晚期乳腺癌经非类固醇类AI治疗失败后仍可对TAM治疗相当敏感。
非类固醇类和类固醇类AI之间存在部分非交叉耐药也已得到了证实:在一项小型研究中,来曲唑/阿那曲唑治疗失败后换用依西美坦,临床获益率为43.5%,中位TTP为5.1个月,而依西美坦治疗失败后换用来曲唑/阿那曲唑的临床获益率为55.6%,中位TTP为9.3个月。
在美国北方癌症治疗中心协作组(NCCTG)的一项小型研究中,AI治疗失败的患者接受氟维司群治疗时,部分缓解率和临床获益率分别为14%和35%,其中未接受过TAM治疗患者的缓解率更高。而一项正在进行中的研究——西南肿瘤研究组(SWOG)S0266研究比较的是氟维司群和阿那曲唑在乳腺癌一线治疗中的疗效。以上这些研究数据将有助于指导治疗失败的激素受体阳性乳腺癌患者治疗策略的选择。
内分泌治疗与靶向治疗的联合
有研究表明,激素敏感性乳腺癌在经去雌激素治疗(AI或TAM)后,乳腺癌细胞可通过上调生长因子信号传导通路,转变为雌激素超敏感细胞,极低浓度雌激素就可**这些细胞增殖生长。此时如果阻断上调的生长因子信号传导通路(如曲妥珠单抗阻断HER-2信号通路),就可显著增加内分泌药物的疗效。在曲妥珠单抗联合阿那曲唑治疗HER-2过表达和激素受体阳性转移性乳腺癌的Ⅲ期临床试验——TAnDEM试验中,曲妥珠单抗联合阿那曲唑的疗效优于阿那曲唑。
总之,现有的多种内分泌治疗药物使得晚期乳腺癌患者有了更多的选择。目前正在研究如何在绝经前妇女中应用新型内分泌药物,以及评价靶向治疗药物联合内分泌治疗药物的疗效,所以乳腺癌内分泌治疗仍然任重而道远,需要更多的临床试验来作出解答。
乳腺癌前哨淋巴结研究现状及评价
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前哨淋巴结活检为乳腺癌患者提供了精确的分期,并减少了手术并发症,日益为临床所接受,但在临床实践中,前哨淋巴结活检的方法、适应证尚存在许多争议。会上,复旦大学附属肿瘤医院吴炅等阐述了乳腺癌前哨淋巴结研究的现状,并进行了评价。
同位素和染料示踪剂可互补
多数研究者同意采用染料和同位素联合作为示踪剂可取得互补的效果,能够最精确地识别并找到全部的前哨淋巴结。
示踪剂注射部位尚存在争议,尤其是应用同位素示踪剂且当肿瘤位于**外上象限时,会因为原发肿瘤部位过高的放射性本底干扰腋窝前哨淋巴结的检出。不同注射部位影响不同前哨淋巴结的识别能力,只有乳腺实质内的注射才能检出内乳和胸肌间前哨淋巴结,肿瘤表面皮内、皮下和乳晕下注射只能识别腋窝的前哨淋巴结。
注射示踪剂后进行****可促使示踪剂快速进入**间质及淋巴管,有助于检出前哨淋巴结,但并不增加肿瘤播散的机会。
染料的注射时间一般在作皮肤切口前5分钟。在术前2~6小时注射同位素示踪剂可作为操作标准。
乳腺癌前哨淋巴结的平均数量是2~3枚,15%的患者可有4枚或更多。
内乳前哨淋巴结活检仍处于临床研究阶段
乳腺癌的前哨淋巴结位置相对局限,因此乳腺癌前哨淋巴结(尤其是腋窝前哨淋巴结)活检不必借助于淋巴核素显像,但核素显像有助于识别其他区域的前哨淋巴结,如内乳淋巴结。
目前,内乳前哨淋巴结活检尚存在争议,仍处于临床研究阶段。若前哨淋巴结活检的目的仅限于明确腋窝分期,避免传统腋淋巴结清扫的并发症,则可乳晕下或皮下注射示踪剂;若期望同时对腋窝和内乳进行准确的分期,充分评价远期预后,则应将核素示踪剂注射在肿瘤周围乳腺实质及肿瘤下方的胸肌筋膜,方可追踪上述两个区域的前哨淋巴结。
有微转移者仍应进行腋窝淋巴结清扫
快速冷冻切片和印片细胞学是目前较常用的前哨淋巴结术中病理评估方法。许多研究者比较了这两种病理方法的诊断价值,发现若以2 mm的厚度切片,则印片细胞学涂片和快速冷冻切片均可对前哨淋巴结进行精确评估。
造成前哨淋巴结病理检查假阴性结果的原因主要在于无法识别微转移。在这一点上,印片细胞学和快速冷冻切片同样存在不足。
淋巴结微转移的定义是淋巴结中转移灶最大直径不超过2 mm。淋巴结微转移的临床意义仍存在争议。前哨淋巴结中转移灶超过10个细胞的细胞团可能具有预后意义,单个肿瘤细胞或少于10个细胞的转移灶无预后意义。
那么,前哨淋巴结微转移的患者是否需行腋窝淋巴结清扫呢?目前的结论是,除非有新的临床试验证据支持,目前凡发现前哨淋巴结微转移的患者均应行腋窝淋巴结清扫。
哪些患者有必要行前哨淋巴结活检?
导管内原位癌(DCIS)患者 理论上认为DCIS不会转移至区域淋巴结,故没必要行腋窝淋巴结清扫。但最近一些研究发现,DCIS伴微浸润(高危的DCIS)约占DCIS总数的10%~29%,这些患者腋淋巴结转移也并非罕见,因而建议DCIS患者均行前哨淋巴结活检。
新辅助化疗后的患者 新辅助化疗后是否行前哨淋巴结活检存在广泛争议。不同研究者报告,新辅助化疗后前哨淋巴结活检的成功率在84%到97%之间,其假阴性率从0到33%不等。
预防性**切除、**缩小成型术和隆乳术患者 对这些患者而言,前哨淋巴结活检阴性可使其避免接受腋窝淋巴结清扫,同样有助于检出隐匿性乳腺癌。
前哨淋巴结活检能否取代淋巴结清扫?
涉及乳腺癌前哨淋巴结活检的大样本前瞻性随机临床试验NSABP B32、Z0010和Z0011都在进行中,其结果还要等待很多时间。但该技术已在临床上广泛开展,因此,在目前的情况下,技术操作及患者适应证的规范化显得更为重要。只有在前瞻性随机临床试验得到长期的局控率和生存率的结果后,前哨淋巴结活检才有可能取代腋淋巴结清扫。
早期乳腺癌可首选保乳治疗
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中国医学科学院肿瘤医院张保宁等报告了中国早期乳腺癌保乳治疗现状。总的来说,我国开展乳腺癌保乳治疗起步较晚,保乳手术仅占所有乳腺癌手术的9.7%~27%,而且缺乏治疗上的统一性与规范化。
由国内10家三甲医院共同完成的国家“十五”科技攻关课题“早期乳腺癌规范化保乳综合治疗的多中心研究”是我国首项乳腺癌保乳综合治疗的大样本、前瞻性多中心研究。3年研究期间共手术治疗9726例乳腺癌患者,包括4461例有保乳手术适应证者,其中872例(19.5%)接受了保乳手术者,其余3589例接受了改良根治术。保乳手术组和**改良根治术组分别有9例和18例复发,11例和49例发生了远处转移,1例和4例死亡,差异均无显著性(P>0.05)。该研究证实,保乳手术在中国是可行的,对早期乳腺癌患者的生存率和复发率无负面影响,而且该术式改善了患者的形体效果,提高了生活质量,增强了自信心,可作为早期乳腺癌患者的治疗首选。
■ 保乳治疗要点
保乳手术适应证
肿瘤大小 目前国内外无统一界定。“十五”课题组界定为原发肿瘤≤3 cm。多数研究者认为,对于肿瘤大小为3~5 cm、患者主观要求保乳的,术前应实施新辅助化疗,待肿瘤缩小至符合保乳指征后再实施保乳手术。
肿瘤位置 多数研究者认为,保乳手术应选择肿瘤距乳晕2~3 cm及以上的“周围型”乳腺癌。“十五”课题组要求肿瘤边缘距乳晕边缘≥2 cm,对肿瘤所处的象限则无特殊要求。
腋窝淋巴结转移 多数研究者认为,腋窝淋巴结转移不是保乳手术禁忌证,可选择淋巴结单个、活动、直径≤2 cm的较早期病例。
病灶数 保乳手术要求为单灶乳腺癌。多灶、多中心乳腺癌是保乳手术禁忌证。
患者是否可接受放疗 这是实施保乳手术的必要条件,因此合并胶原血管性疾病如硬皮病、活动性红斑狼疮的乳腺癌患者,因不能耐受放疗,而被列为保乳手术禁忌人群。
年龄及病理类型 无特殊要求。
保乳手术切口设计要求
保乳手术切口设计要求既要方便手术操作,又能获得术后良好的**美容效果。“十五”课题组采用的是美国乳腺与肠道外科辅助治疗研究组(NSABP)推荐的两切口方案。
手术切除范围
切缘与瘤缘的距离至今没有统一标准。“十五”课题组要求肿瘤扩大切除时切缘距瘤缘≥l cm,提倡切缘术中冰冻,保证切缘为阴性,否则应再补切。国内多数文献报告应切除到肿瘤外1~2 cm的乳腺组织,国外推荐镜下切缘距离瘤缘至少大于2 mm。
腋窝淋巴结清扫
美国**卫生研究院(NIH)推荐,浸润性乳腺癌保乳手术要求清扫Ⅰ、Ⅱ水平(Level Ⅰ、Level Ⅱ)的淋巴结,即从背阔肌前缘至胸小肌内侧缘的所有淋巴结(胸小肌外侧面淋巴结合胸小肌后淋巴结)。
保乳术后辅助治疗
术后放疗已成为保乳综合治疗的重要组成部分。“十五”课题中的所有保乳治疗病例全部进行了术后放疗,刀口拆线1周后即可开始放疗,最迟不超过术后6周。而术后全身性辅助治疗(如化疗、内分泌治疗和生物靶向治疗)可进一步降低局部复发率。
保乳术后**的形体美容效果
保乳治疗可引起受治**的形体变化,3年可达到稳定,故保乳美容效果应随诊3年以上。乳腺的切除量是影响保乳外形的决定性因素。在选择治疗方案时应兼顾疗效与生活质量,全面考虑保乳治疗的利弊,提高保乳治疗效果。 |
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发表于 2007-10-22 21:27
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