血管紧张素II受体拮抗剂对房颤防止作用研究进展

y****i

AF是临床上最常见的持久性心律失常,随着老龄化社会的来临，AF的发病率日益增高。舒茂琴教授针对房颤的治疗研究做出了详细的探讨。
      心房颤动（Atrial Fibrillation AF）是临床上最常见的持久性心律失常,随着老龄化社会的来临，AF的发病率日益增高。据统计，65岁以上的健康老年人房颤的发病率可达6%，超过75岁者发病率可达10%。对大鼠研究发现，随着年龄的增加，AF诱发率逐渐增高，老龄大鼠的心房纤维化程度明显增加，促进了激动的异质性传导，并使传导减慢或发生传导阻滞，易于形成折返。电生理研究发现，衰老主要通过对L-Ca2+通道和Ik(ATP)通道的影响，使心脏传导延迟，表现为心房内传导延迟、波时限增加。超声研究显示随年龄的增长，心房被动排空量增加、主动排空量降低，导致心房顺应性减低、左房收缩期射血分数及血流峰值降低。多变量分析表明，年龄是影响超声血流参数的最主要因素，而性别、体重、体表面积、左房大小和左室射血分数和心律等影响作用较小。以上电生理异常和心房结构的重构增加了老年AF的发病率。
     
      研究提示，阵发性和持续性房颤存在明显的心房重构，包括电、组织重构和神经重构，这种重构可导致AF不易被逆转，使AF持续并逐渐演变成永久性AF。研究发现，房颤的电重构和组织重构与肾素－血管紧张素－醛固酮系统（RAAS）激活有关。房颤的持续和由阵发性向永久性转化过程的病理生理基础之一被认为与心房组织中的RAAS激活、AgnII依赖性的心房肌细胞内钙超载密切相关。大多数AF伴有临床或亚临床型心血管疾病，如心力衰竭、高血压病、瓣膜病等，这些疾病可引起心房内压力持续增高的状态，诱发RAAS系统激活、增加局部血管紧张素II（AngII）表达水平，**成纤维细胞生成和间质胶原沉积。这样致使‘形态学上致心律失常底物的存在’，促进AF的发展，AF本身也可激活RAAS系统、胶原沉积，从而形成恶性循环。
      
          越来越多的临床和基础研究结果表明，RAAS抑制可延缓或逆转心房电或结构重构，奠定了血管紧张素II受体拮抗剂（ARB）在预防AF发生和复发的理论依据。Hakashima等对24只狗的心房进行快速**制作心房电重构动物模型，并观察AngII转化酶抑制剂卡托普利、ARB坎地沙坦和盐水组对心房电重构的影响，在盐水组心房快速**后心房不应期显著缩短，在卡托普利和坎地沙坦组,心房快速**后心律生理适应性和心房有效不应期较**前无明显变化，认为内源性AngII拮抗剂可阻止快速**引起的AERP缩短,这个结果证实AngII可能参与心房电重构形成机制且促成心房电重构。快速心房起搏5周诱发狗的心衰动物模型，心房局部传导速度减慢，心肌间质纤维化，局部AngII表达显著增加，ARB不仅阻止了上述病理生理变化、也阻止心肌纤维化过程的信号传导通路（MAPK）活性。氯沙坦高血压患者生存研究(Life)进行了4.8年随访研究，发现二者的降压效果差异无统计学意义，但氯沙坦组新发生房颤患者显著较阿替洛尔组为低。一项缬沙坦治疗心力衰竭的研究显示，2.5年中房颤发生率显著降低，较安慰组降低35%。Madrid等研究了依贝沙坦对7天以上AF转复后窦律维持的影响，胺碘酮＋依贝沙坦较单纯胺碘酮组AF复发率显著降低。上述研究奠定了ARB在防止AF中的重要地位。
      
        前述的临床研究均包括了心功能不全和高血压的患者，而心功能不全和高血压本身会导致心房的扩大，诱发房颤，不能排除因和改善心室重构、降低心室内压所带来的心房功能改善，而后一作用对减少房颤的发作是有益的。对心脏结构正常的特发性AF的作用怎样？国内一组研究选择了心室功能正常的特发性AF患者，旨在排除因和改善心室功能对房颤控制带来的益处。这项研究评价氯沙坦和培哚普利与小剂量胺碘酮联合治疗心功能正常的阵发性AF维持窦性心律的长期疗效(2年)。研究表明，氯沙坦和培哚普利与胺碘酮联合治疗对阵发性房颤窦性心律的维持具有相同的临床疗效，均优于单用胺碘酮，并可明显限制特发性房颤的左心房扩大。说明ARB长期应用具有除改善心室重构以外的改善心房重构的作用。多数阵发性AF的发生与心房特殊结构(如肺静脉)内存在/类起搏细胞有关，这些细胞具有发放快速冲动的能力，同时心房肌在快速心房冲动的驱动下,在左房后壁形成快速的自旋波，因此随着房颤病程的进展，心脏也会出现结构和功能的改变，如心房不应期的缩短、心房的扩大和左室功能的减退，以及心脏的神经重构，特别是心房的交感神经重构，这些因素反过来可促进房颤的持续和永久性化。
      
       总之，ARB对RAAS的干预可减少心房重构和AF的发生，这有可能开创AF治疗的新纪元，因为通过ARB的作用是通过“AF发生的形态学底物靶点”来实现的。可以想象干预心房重构形态学底物的其他信号通路也可获得益处。目前的临床资料支持ARB可降低高血压、冠心病及心衰患者AF发生率，因为高血压病心衰本身也增加AF发生，因此需要更多的资料来支持ARB防止AF的有效性，ARB可否对心脏结构正常的AF防止有益，目前资料甚少。慢性AF是否存在“无返回点”，通过这点逆转心房结构重构已无意义，更缺乏临床研究。

张****4

谢谢:handshake