郑强荪教授谈：房颤抗凝治疗的进展

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编者按：房颤是最常见的持续性心律失常，我国首次房颤大规模流行病学研究结果表明中国房颤发病率为0.77%，80岁以上人群发病率达7.5%。房颤的主要危害为脑卒中，目前研究认为15%的脑卒中与房颤有关，非瓣膜病房颤患者发生脑卒中的危险是无房颤患者的5-7倍。抗凝治疗是房颤药物治疗的重要组成部分，现将近年来房颤抗凝治疗的进展做一简要回顾。
关键词：2007全军会 房颤 抗凝治疗 指南
    心房颤动（房颤）是最常见的持续性心律失常，我国首次房颤大规模流行病学研究结果表明中国房颤发病率为0.77%，80岁以上人群发病率达7.5%。房颤的主要危害为脑卒中，目前研究认为15%的脑卒中与房颤有关，非瓣膜病房颤患者发生脑卒中的危险是无房颤患者的5-7倍。抗凝治疗是房颤药物治疗的重要组成部分，现将近年来房颤抗凝治疗的进展做一简要回顾。
    1、 指南的新变化
    目前国外关于房颤抗凝治疗的主要指南有：美国胸科医师协会（ACCP）指南（2004年更新）和美国心脏病学学会/心脏协会/欧洲心脏病学学会（ACC/AHA/ESC）指南（2006年）。
    在新的指南中，关于房颤患者脑卒中的危险因素的认识更加成熟和严格，首次采用了明确的脑卒中危险分层作为确定治疗策略的标准。
    新指南将房颤的抗栓治疗放在了更重要的位置。强调除孤立性房颤和有禁忌证外，其余所有房颤患者均应进行抗栓治疗以预防血栓栓塞。无危险者应选用阿司匹林预防；孤立性房颤可不治疗或口服阿司匹林预防；有低危因素或有抗凝禁忌者，可口服阿司匹林替代华法林；仅有1项中危因素者可选择阿司匹林或华法林( INR 2.0～3.0，目标值2.5) ；有1项中危因素以上或任一项高危因素必须应用华法林抗凝。阵发性、持续性或永久性AF选择药物的标准是一样的。与原指南相比，新指南对阿司匹林的应用范围有所放宽，而对需要华法林抗凝治疗患者的选择则更加谨慎。
    2、 新的临床试验
    melagatran是人α凝血酶的竞争性抑制药，既能抑制凝血酶的活性，又能抑制凝血酶的产生。Ximelagatran是melagatran的前体，是一种有效的口服直接凝血酶抑制药。SPORTIF 系列研究评价了ximelagatran 预防非瓣膜性房颤患者脑卒中和全身性栓塞事件的安全性和疗效。结果表明，Ximelagatran组和华法林组的脑卒中发生率差异无显著性，但 ximelagatran组总的出血事件发生率和联合终点事件发生率均显著低于华法林组。与华法林相比，Ximelagatran有不需监测INR或调整剂量、起效和清除迅速等优势。但是，有证据表明该药可增加转胺酶，有确切且严重的肝脏损害。出于安全考虑，所有Ximelagatran的相关临床研究在 2006年初终止。
      依贝沙坦和氯吡格雷预防房颤血管事件(ACTIVE-W ) 试验的结果在2006年7月正式公布。这项研究纳入了6706例至少有1项危险因素的心房颤动患者，以比较应用阿司匹林+氯吡格雷双重抗血小板治疗组和维生素K拮抗剂口服抗凝治疗（主要是华发林）这两种治疗策略预防脑卒中高危患者血管事件的差异。在随访1.28年（中位数）后，因有明确的证据显示口服抗凝治疗较双重抗血小板治疗有优势，提前中止试验。该试验的结果表明，在预防脑卒中高危的房颤患者发生血管事件方面，口服抗凝药优于双重抗血小板治疗，应用口服抗凝每治疗100例患者1年就可绝对减少1次卒中事件、2次主要心血管事件或大出血事件。
3、 新药物的问世
     ACTIVE-W试验再次证明未来房颤抗栓治疗发展的方向不是现有的抗血小板药物。在Ximelagatran由于安全性问题而退出临床试验后，2006 年末公布的由Ⅸ因子抑制剂RB006及其解毒剂RB007组成的REG1抗凝系统，以及口服Ⅹa因子抑制剂Rivaroxaban(BAY 59-7939)等药物带来了新的希望。
      RB006是Ⅸa因子直接抑制剂，通过选择性阻断Ⅷa/Ⅸa对Ⅹ因子的催化激活作用而发挥抗凝活性，而RB007能快速中和RB006活性。因此， REG1抗凝系统具有很好的安全性。但该系统属于静脉制剂而不适用于房颤长期抗凝，可用于院外短期抗凝。Rivaroxaban是一种口服直接Ⅹa因子抑制剂，Ⅱ期临床试验显示应用该药不需监测INR，与依诺肝素相比，该药预防全髋关节置换术后深静脉血栓形成同样安全有效，将来有可能用于房颤抗凝。
    目前正在研究的药物还有口服直接凝血酶抑制剂dabigatran etexilate和口服直接Ⅹa因子抑制剂Apixaban，可安全、有效地用于预防慢性高危房颤患者发生脑卒中和系统性栓塞。其他的包括长效皮下用的肝素类似物、组织因子Ⅶ激活物初始相的拮抗剂和纤维蛋白溶解激活物的拮抗剂也正在积极研发中。但上述药物能否进入临床尚需大规模临床试验的证实。
    总之，在房颤病人预防血栓方面，华法林口服抗凝优于抗血小板治疗，新的房颤指南根据危险分层对如何选择药物给出了更明确的标准。新的药物尚处在试验中，在短期之内难以取代华法林的地位。

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聂*生

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